宫颈病变锥切术后高危型人乳头瘤状病毒转归及相关因素研究进展

王依妮　何玥　吴玉梅

[摘要] 高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染是發生宫颈鳞状上皮内病变（SIL）和宫颈癌发生及发展的必要条件。宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）及宫颈鳞癌ⅠA1期在锥切术后残留与复发，甚至进展为更严重病变的情况仍然存在。HR-HPV的转归与宫颈病变转归高度相关，HSIL及宫颈鳞癌ⅠA1期行锥切术后的处理及随访应参考HR-HPV监测情况。HR-HPV感染指标在随访中对宫颈病变转归的具体指导意义和影响HR-HPV转归的高危因素仍需深入研究。

[关键词] 高危型人乳头瘤病毒；宫颈高度鳞状上皮内病变；锥切术；转归

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）04（b）-0025-04

Research progress on the prognosis of high-risk human papillomavirus infection after conization of cervical lesions and its related factors

WANG Yini HE Yue WU Yumei

Department of Gynecological Oncology， Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital， Capital Medical University， Beijing 100006， China

[Abstract] High-risk human papillomavirus （HR-HPV） infection is a necessary condition in the occurrence and development of cervical squamous intraepithelial lesion （SIL） and cervical cancer. There are cases that high-grade squamous intraepithelial lesion （HSIL） and cervical squamous cancer at stageⅠA1 remain or reoccur， or even become more severe after conization. The prognosis of HR-HPV has high correlation with the prognosis of cervical lesion. The treatment and follow-up of HSIL and cervical squamous cancer at stageⅠA1 after conization should be consulted in the monitoring conditions of HR-HPV. It is worthwhile making further study in the specific practical significance of HR-HPV infection indices for the prognosis of cervical lesion during follow-up， as well as the high-risk factors that influence the prognosis of HR-HPV.

[Key words] High-risk human papillomavirus； High-grade squamous intraepithelial lesion； Conization； Prognosis

目前已公认，高危型人乳头瘤病毒（high risk-human papillomavirus，HR-HPV）感染是发生宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）和宫颈癌发生及发展的必要条件[1-2]。中国癌症基金会研究显示，中国城市妇女感染率为15.2%，农村妇女感染率为14.6%。锥切术针对某些宫颈病变诊断的准确性及治愈病变的有效性已达成共识，宫颈高度鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）常规诊疗方式为锥切术[3]，部分年轻且有生育要求的宫颈鳞癌ⅠA1期患者也可考虑锥切术[4]。然而，其彻底清除HR-HPV感染的效果，目前仍存在争议。而且，宫颈病变在CKC术后残留与复发，甚至进展为更严重病变的情况仍然存在。越来越多的研究证实，HR-HPV持续感染在其中发挥着决定性的作用。近年来，伴HR-HPV感染的HSIL和宫颈鳞癌ⅠA1期锥切术后的处理及随访愈发引起关注，HR-HPV感染指标在随访中对宫颈病变转归的指导意义也亟待进一步明确。本文主要探讨了在该类患者术后随访中，监测HR-HPV转归的临床意义、HR-HPV转归情况及影响HR-HPV转归的因素。

1 HR-HPV转归与宫颈病变转归的关系

王雁等[5]有研究发现，锥切术应用于宫颈病变，在组织学上的治愈率很高，可达93.7%；锥切术亦对HR-HPV有一定的清除作用，病毒的转阴率可达68.1%。在宫颈病变已清除但病毒未转阴的患者中，HR-HPV可以通过隐匿感染的形式重新侵入移行带，造成术后HR-HPV的持续感染。考虑到高危型HPV感染，不能仅以传统的细胞学评估方法，来判断术后转归情况。陈颖颖等[6]Meta分析结合中、法、韩等近年来多项研究提出，HR-HPV感染是锥切术后残留和复发的危险因素，其OR值高达43.67。欧洲生殖器感染和肿瘤研究组织（European research organization on genital infection and neoplasia，EUROGIN）提出，针对各级宫颈病变，应以HR-HPV监测结果为基础，进行不同的处理[7]。近年来，有学者甚至预测，术后随访重心将从传统的细胞学检查转移到病原学检测上[8]。有研究称，术后复查HR-HPV持续阳性同时伴有TCT异常者，残留或复发的风险较阴性者更高，甚至预示治疗的失败[9]。

目前，CKC术后的常规处理现状原则上将CKC术后病理作为进一步处理的主要依据。对于LSIL的患者，予以随诊；HSIL者若切缘阴性亦可随诊，若切缘阳性则需重复CKC；宫颈鳞癌ⅠA1期若患者有强烈生育需求，进一步处理方案可同HSIL。根据美国阴道镜和宫颈病理协会（American society for colposcopy and cervical pathology，ASCCP）的2013年指南，患者应在锥切术后密切随访HR-HPV和细胞学，若检查结果异常则及时行阴道镜下活检[10]。具体随诊方式为：术后病理为LSIL的患者，应6个月后复诊，若无异常可1年后复诊，若仍无异常则可停止复诊，若具备细胞学异常或HR-HPV阳性任一项，则应阴道镜下活检；而对于HSIL患者，应在此基础上增加复诊次数，即在术后2年增加1次复诊，若无异常则3年后复诊，若仍无异常则应以每5年的频率，持续复诊至术后20年。Massad等[11]在术后随访中发现，复发多在锥切术后2年内，复发率为5%～25%。故在2年内密切监测HR-HPV转归对判断预后有重要意义[12-13]。

2 伴有HR-HPV感染的HSIL及宫颈鳞癌ⅠA1期患者锥切术后HR-HPV转归情况

2.1 HR-HPV转归

术前感染HR-HPV的宫颈病变患者在锥切术后，其HR-HPV的转归模式大致可分为6种，即早期清除、晚期清除、波动、持续感染、进展、复发[14]。临床观察指标可简化为3种，即转阴、一过性感染及持续性感染[15]。针对HSIL患者，张忠明等[16]样本量为806例的研究称，宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）术后6个月内HR-HPV转阴率为86.17%，曾燕等[17]另一样本量为205的研究称，宫颈冷刀锥切术（cold knife conization，CKC）术后6个月HR-HPV转阴率为63.2%～67.8%，2年转阴率为88.4%～94.7%。Costa等[18]对于宫颈鳞癌ⅠA1期患者，2年转阴率约为78%。

2.2 HR-HPV转归与宫颈病变复发关系

HR-HPV的不同感染状态导致宫颈病变复发的风险不同。多重感染较单一感染者复发风险更高[19]。持续性感染将意味着复发风险增加，有研究显示，De Vuyst等[20]术后复发者中HR-HPV持续感染者占77.5%，而一过性感染与复发的关系尚无定论。同一HR-HPV亚型在2年内持续感染者复发风险明显增加，而感染过程中HR-HPV亚型更改对复发的风险尚不明确[15]。不同亚型的HR-HPV感染导致宫颈病变复发的风险亦不同，有文献报道，HPV16单一感染及HPV16合并其他亚型的多重感染，在术后病理复发者的HR-HPV感染模式中居首位[14]。

3 影响HR-HPV转归相关因素

影响HR-HPV转归的主要相关因素可能为术前HR-HPV感染状态、病变级别、术后病理提示是否累腺、手术方式，此外，年龄及孕产次也可能影响HR-HPV转归。由于术后病理提示切缘阴性方可随诊，若切缘阳性则病变残留风险极高，需重复锥切[21]，故切缘情况不在讨论范围之内。

3.1 术前HR-HPV感染情况

有多项研究称，术前HR-HPV分型与术后转归情况密切相关。HPV16单一感染及HPV16合并其他亚型的多重感染较其他亚型感染更常发生于术后2年HR-HPV持续感染患者，Giuliano等[7]在全部术后2年HR-HPV未转阴者中高达71.4%。李宁等[15]有研究称术后阳性率最高的亚型为16、58、52，León等[22]也有研究认为最难转阴的亚型为18及31。但不同地区的宫颈病变所最常伴随的高危型HPV亚型并不相同，在欧洲，HPV16、31、33感染最常发现于HSIL及宫颈鳞癌患者中；在美国，HPV16、18、45在HSIL及宫颈鳞癌患者中感染率最高；在日本，HPV52、58、16感染位列HSIL及宫颈鳞癌患者中前三位；而在中国则为HPV16、52、58，故研究成果的不同也可能是由该分布差异性导致的。术前HR-HPV多重感染与单一感染在术后转阴率上未体现出明显差异。

3.2 病变级别

关于宫颈病变级别与HR-HPV的关系，目前尚存争议。有研究调查了HSIL术后6个月的HR-HPV转阴情况，称HR-HPV术后6个月转阴率随宫颈病变级别升高而降低[23]，也有研究称HR-HPV在术后6个月～2年的转阴率均与宫颈病变级别无明显关联[24]。已有研究的样本量较小，尚需更大样本的临床研究。

3.3 是否累腺

徐晓燕等[25]在术后随访中发现，术后病理提示累腺者较未累腺者在术后3～6个月的短期清除率低，但在术后18个月～2年的长期随访中，二者的HR-HPV清除率分别为74.3%和71.9%，未显示明显差别。但该研究同时指出，累腺者仍需比未累腺者更长期的随访。另有研究称，累腺者在术后HR-HPV转阴率和未累腺者无明显差别，但随访情况反映，累腺者较未累腺者HR-HPV转阴时间长[17]。

3.4 手术方式

临床上常用的锥切术主要为LEEP和CKC两种术式[4]。El-Nashar等[26]荟萃分析综合了26项研究后显示，在HSIL诊疗中，LEEP和CKC对宫颈病变治愈率及HR-HPV清除率相近，其RR值為0.7，无明显差异。有回顾性分析称，CKC与全子宫切除术在术后6个月的HR-HPV清除率分别为68.1%和71.2%，未表现出明显差异[5]。

3.5 年龄

有研究将患者按每10年为一年龄段分组进行研究，发现大于50岁的患者在锥切术前的HR-HPV阳性率低于较年轻者，而术后6个月内HR-HPV阳性率则远大于较年轻者[27]。此外，术前与术后检测到的HR-HPV亚型一致率与年龄增长成正相关，表明随着年龄的增长，锥切术后HR-HPV清除率降低[27]。Zhang等[28]发现锥切术后平均HR-HPV清除率为72.96%～89.4%，大于55岁者在术后2年内的HR-HPV清除率低于较年轻者，仅为50%，且与是否绝经无关。也有研究将此界值定为60岁[29]。但分析较年轻者可因性行为更活跃、摄取更多酒精、使用更多免疫抑制剂等其他因素而影响HR-HPV清除或新感染HR-HPV。

3.6 孕产次

Kim等[29]有研究指出，孕产次可能与预测HR-HPV转归有关，但其指导性尚不明确，仅发现孕产次≥3～4次者在术后2年的HR-HPV清除率低于未孕未育者，并分析其可能因为孕期高浓度雌孕激素及与分娩相关的宫颈创伤导致了宫颈柱状上皮外翻，增加了其暴露在HR-HPV中的概率，也可能与妊娠导致的免疫抑制有关[29]。也有研究在术后跟踪1年后提出孕产次与HR-HPV转阴情况无明显关联[30]。

4 HR-HPV感染规范化随访的研究前景与展望

近年来，随着对HR-HPV的重视和深入研究，其对宫颈病变进展及术后转归的指导意义也日趋明确。目前，将HR-HPV检测与TCT联合应用作为锥切术后常规随访内容，已达成共识。而对于锥切术后HR-HPV各分型的转阴时间以及影响转阴的高危因素，很多学者仍在不断探索，试图找到标准化、规范化的随访流程及诊断指标，以更好地评估治疗效果，监测转归情况。因此，HR-HPV感染的规范化随访，尚需更多的临床实验予以指导。

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（收稿日期：2017-11-24 本文编辑：张瑜杰）