二甲双胍对2型糖尿病并发肺炎患者血浆乳酸和C反应蛋白水平的影响

杨　欢, 张欢欢, 施瑜彬, 庄文芳, 彭永德

(上海交通大学医学院附属同仁医院, 1. 内分泌科; 2. 检验科; 3. 急诊科, 上海, 200336; 4. 上海市东医院 检验科, 上海, 200090; 5. 上海交通大学附属第一人民医院 内分泌科, 上海, 200080)

近年来多项指南把二甲双胍作为2型糖尿病(T2DM)治疗的基础用药，建议在没有反应指征或严重的不良反应时，将其作为一线药物。当糖尿病并发其他疾病如肺炎时，对是否需要停用二甲双胍以避免乳酸水平升高和乳酸酸中毒的疑虑始终存在，从而限制了二甲双胍的使用，造成血糖的波动。血乳酸和C反应蛋白(CRP)是与肺炎预后相关的重要生物标志物[1], 本研究观察二甲双胍对血浆乳酸和CRP等的影响，现报告如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料

选取2014年6月—2017年11月上海市同仁医院内分泌科或呼吸内科住院的伴T2DM的肺炎患者75例，平时均使用二甲双胍(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司)降糖治疗，其中男43例，女32例，年龄41～81岁，平均年龄(55.87±16.52)岁。按照随机数字表法分为入院后继续使用二甲双胍(二甲双胍组)38例，其中男22例，女16例; 入院后停用二甲双胍，改用其他降糖药(非二甲双胍组)37例，其中男21例，女16例。以不伴有肺炎的门诊T2DM患者30例作为对照组。根据肺炎严重程度评分(PSI)将75例患者分为有低风险者24例，中等风险者26例，高度风险者25例。所有患者肺炎发病前均在门诊规律随访，病情稳定。研究方案经医院伦理委员会通过，且签署知情同意书。

入选患者均经过检查排除以下情况: 确诊T2DM时间短于1年; 入院前使用二甲双胍时间小于6个月或使用二甲双胍有明显不良反应; 严重心、肝、肾疾病; 近期手术、外伤病史; 近期肺炎病史，或者同时伴有其他部位感染或院内获得性肺炎; 免疫系统疾病; 使用激素等其他药物; 酗酒; 不愿住院观察或不愿复查相关血液指标。

所有患者入院时均记录性别、年龄、体质量指数、糖尿病病程、平均动脉压、血氧饱和度，并检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平、入院第一次空腹血糖水平、空腹胰岛素水平(Fins)、肾小球滤过率(eGFR)、脑钠尿肽(BNP)水平、血浆CRP、血浆乳酸水平等资料; 对照组患者的相关资料为门诊随访所得。肾小球滤过率计算采用简化MDRD公式: eGFR=186×Scr-1.154×年龄-0.203×0.742(女性)。

1.2　诊断标准

糖尿病的诊断: 有明确的T2DM病史，所有患者均按照中国2型糖尿病防治指南2013年版推荐的诊断标准确立诊断，通过葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法测定静脉血糖。肺炎的诊断和风险分层: 肺炎的诊断符合2013年版中华医学会呼吸病学会“社区获得性肺炎诊断与治疗指南”的相关标准; 肺炎的风险分层采用PSI评分，评分<90分为低风险，90～130分为中度风险，评分>130分为高风险。血浆乳酸和CRP的测定: 血液标本用肝素-氟化钠抗凝，并冷藏，立即送检。乳酸测定采用美国Biovision公司提供的乳酸氧化酶法试剂盒; CRP测定采用上海朗康生物提供的双抗体夹心ELISA法试剂盒。使用东芝TBA-40FR全自动生化分析仪进行检测。

1.3　研究方法

患者入院时进行PSI评分; 入院后均按照“社区获得性肺炎诊断与治疗指南”常规抗感染、化痰、舒张支气管平滑肌等治疗。所有患者检测三餐前及睡前(22: 00)血糖并依据血糖水平调整降糖药。非二甲双胍组的患者入院后停用二甲双胍，依据血糖监测情况给予其他口服降糖药或胰岛素。二甲双胍组患者剂量为0.75～1.5 g, 餐中服用。

所有患者在入院即刻和入院后第3、5、7天的清晨空腹留取血液标本, 7 d内出院的患者在门诊复诊时留取血标本。记录患者口温退至37.5 ℃的时间(以当日最高体温为准)、住院时间和造影剂使用例数。

1.4　统计学分析

采用SPSS 19.0统计分析软件。以均数±标准差表示连续型变量; 以[n(%)]表示分类变量。采用方差分析比较多组计量资料，如果存在统计学差异，进一步的比较采用SNK法进行两两比较; 采用卡方检验比较计数资料; 两个因素之间的相关性采用Logistic回归分析。显著性检验取双侧α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1　入院时一般资料的比较

患者依从性良好，无失访退出研究的患者。2组组间、2组和对照组入院时的基本情况无显著差异(P>0.05); 二甲双胍组、非二甲双胍组和对照组入院时血浆CRP和乳酸水平有显著差异(P<0.01), 但二甲双胍组和非二甲双胍组无显著差异(P>0.05), 见表1。

表1　3组一般资料的比较

2.2　2组CRP水平、造影剂使用例数、退热时间 和住院时间比较

治疗后2组的CRP水平均呈现下降趋势; 第3、5、7天，二甲双胍组血浆CRP水平较非二甲双胍组低，但无显著差异(P>0.05); 二甲双胍组体温恢复时间和住院时间较非二甲双胍组短，但无显著差异(P>0.05), 见表2。

表2　2组CRP水平、造影剂使用例数、退热时间和住院时间的比较

2.3　2组乳酸水平的比较

治疗后2组的乳酸水平均呈现下降趋势, 2组各时点血乳酸水平比较均无显著差异(P>0.05), 见表3。

表3　2组不同时间乳酸水平的比较　mmol/L

2.4　血浆乳酸水平与PSI指数、CRP、二甲双胍 使用、退热时间和住院时间的相关性

通过对入院第3天的血乳酸水平与入院时PSI指数、入院时CRP、二甲双胍使用、退热时间和住院时间进行相关性分析，发现血乳酸水平与入院时PSI指数、入院时CRP、退热时间、住院时间呈现正相关(r=0.632、0.457、0.614、0.485,P<0.05), 与是否使用二甲双胍无关(r=0.125,P>0.05), 见表4。

3　讨　论

二甲双胍抑制糖异生酶，阻止乳酸转化为葡萄糖，导致乳酸堆积; 当组织缺氧时，乳酸不能分解为二氧化碳和水排出体外，更易引起乳酸的增加[2-5]。故当有组织缺血缺氧，如感染性休克、心功能不全等情况存在时，二甲双胍相关的乳酸酸中毒(MALA)发生率有可能增加。本研究在排除血压、血氧饱和度、年龄、心功能、肾功能、造影剂、饮酒等差异后观察发现，对于平时服用二甲双胍降糖又并发肺炎的T2DM患者，继续使用二甲双胍并不影响患者血浆乳酸水平，不延长退热时间和住院时间，可以安全地继续使用。近年来多项大样本前瞻性的研究[6-9]发现，与其他降糖药物比较，长期服用二甲双胍并不增加乳酸酸中毒的发生率；糖尿病患者乳酸酸中毒发生率高于一般人群，系糖尿病本身的代谢紊乱、微循环障碍、组织缺血缺氧所致，与MALA关系不大[10-13]; 许多以前认为不适宜使用二甲双胍的患者使用治疗剂量的二甲双胍并不导致血乳酸升高和MALA的发生[14-15]; 还有研究[16]表明，二甲双胍可促进乳酸分解，这种作用与其抑制糖异生的作用可以相互抵消。本研究中，并发肺炎的T2DM患者，二甲双胍同样不增加MALA的发生。在对血浆乳酸水平与PSI指数、CRP、二甲双胍使用、退热时间和住院时间的相关性进行分析后进一步提示，乳酸水平与感染的严重程度、病情危险分层正相关，而与二甲双胍的应用无关。同时乳酸水平较高的患者发热时间和住院时间也较长。

表4　血浆乳酸水平与PSI指数、CRP、二甲双胍使用、退热时间和住院时间的相关性

本研究还观察到，二甲双胍组患者在治疗的第3、5、7天的CRP水平低于非二甲双胍组。有研究表明，二甲双胍能通过抑制RAC-PK[17]、激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)[18]、抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)合成通路等途径，抑制NF-kB活化，减少促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6等分泌，增加抗炎因子如IL-4、IL-10等合成而发挥抗炎作用，抑制氧化应激，从而减少T2DM患者的微炎症，能降低其血浆CRP水平。理论上讲，二甲双胍的这些抗炎作用，对感染性疾病是有益的。