144例未达标/超标的丙戊酸血药浓度监测结果分析Δ

庄星星，李　霁，李　萌，倪受东

(安徽医科大学附属巢湖医院药剂科，安徽 巢湖　238000)

丙戊酸(valproic acid，VPA)为临床一线广谱抗癫痫药，对各种类型的癫痫均有良好疗效。其有效治疗范围为50～100 mg/L。临床资料表明，临床上监测VPA血药浓度时，常规给药剂量下通常有50%左右患者的血药浓度低于或超出有效治疗范围[1]。VPA血药浓度除与药物剂型和剂量相关外，还受联合用药、药物基因多态性和患者生理、病理状况等诸多因素影响[2-4]。现回顾性调查分析安徽医科大学附属巢湖医院(以下简称“我院”)近年来VPA血药浓度未达标/超标的病例，初步分析年龄、性别、VPA剂型、服药剂量及联合用药与VPA血药浓度的相关性，以期为临床药师为服用VPA患者提供药学监护提供理论参考。

1　资料与方法

1.1　资料来源

将2015年1月至2017年6月于我院接受VPA治疗并监测血药浓度的330例住院或门诊患者中，血药浓度监测结果未达到或超过有效治疗范围者纳入本调查范围，共纳入144例(占43.64%)。收集整理监测日期、患者姓名、病历号、性别、年龄、临床诊断、VPA用法与用量、联合用药情况(合用药品及其用法与用量)和血药浓度监测结果等。VPA剂型包括普通片剂(湖南省湘中制药有限公司；批准文号：国药准字H43020874；规格：200 mg×100片/瓶)和缓释片剂(赛诺菲 (杭州)制药有限公司；批准文号：国药准字H20010595；规格：500 mg×30片/瓶)，剂量为200～1 200 mg/d，分1～3次服用

1.2　监测方法

所有患者服用VPA达稳态(5～7 d)后，于清晨服药前采血测定其VPA谷浓度。VPA血药浓度测定采用高效液相色谱法(Agilent 1260型高效液相色谱仪，美国安捷伦公司)，样本均为血清，以环乙烷羧酸为内标物，以2-溴代苯乙酮和三乙胺为衍生化剂，按标准操作规程测定，质控误差≤15%。

1.3　统计学方法

应用SPSS 17.0统计学软件处理数据，计数资料采用率(%)表示，进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有极显著统计学意义。

2　结果

2.1　VPA血药浓度未达标/超标患者的基本情况

144例VPA血药浓度未达标/超标患者中，男性86例，女性58例；年龄4～90岁，平均(43.79±21.53)岁；单独使用VPA 59例，联合用药85例。

2.2　VPA血药浓度监测结果与患者年龄的关系

<18岁患者中，VPA血药浓度未达标病例数所占比例明显高于超标者，差异有统计学意义(χ2=4.46，P=0.03)；其他两个年龄段患者中VPA血药浓度未达标/超标病例数所占比例的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　不同年龄段患者VPA血药浓度未达标/超标监测结果Tab 1　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients from different age groups

2.3　VPA血药浓度监测结果与患者性别的关系

男性、女性患者中VPA血药浓度未达标/超标病例数所占比例的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2　不同性别患者VPA血药浓度未达标/超标监测结果Tab 2　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients from different gender groups

2.4　VPA血药浓度监测结果与VPA剂型的关系

VPA血药浓度未达标患者中，服用普通片剂病例数所占比例明显高于服用缓释片者，差异有统计学意义(χ2=4.10，P=0.04)；服用普通片剂的患者中，丙戊酸血药浓度未达标病例数所占比例明显高于丙戊酸血药浓度超标者，差异有极显著统计学意义(χ2=7.88，P=0.01)，见表3。

表3　服用不同剂型患者VPA血药浓度未达标/超标监测结果Tab 3　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients with different dosage

2.5　VPA血药浓度监测结果与日服药剂量的关系

VPA日服药剂量≤500 mg的患者中，血药浓度未达标病例数所占比例明显高于超标者(χ2=5.34，P=0.02)；VPA日服药剂量≥1 000 mg的患者中，血药浓度超标病例数所占比例明显高于未达标者(χ2=4.2，P=0.04)；日服药剂量≥1 000 mg患者中血药浓度超标病例数所占比例明显高于日服药剂量500～1 000 mg者(χ2=5.53，P=0.02)和≤500 mg者(χ2=5.58，P=0.02)，上述差异均有统计学意义，见表4。

表4　不同日服药剂量患者VPA血药浓度超标/未达标监测结果Tab 4　Monitoring results of substandard/exceed standard VPA concentration in patients with different daily dose

2.6　VPA血药浓度监测结果与联合用药的关系

在临床上，VPA多与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠及拉莫三嗪等抗癫痫药联合应用。本研究中，仅考虑VPA与其他抗癫痫药的联合应用，其他非抗癫痫药与VPA的联合应用情况不予考虑。分析结果显示，单独使用VPA的患者中，血药浓度未达标病例数所占比例明显低于联合用药者(χ2=9.05，P=0.00)，血药浓度超标病例数所占比例明显高于联用药物者(χ2=66.96，P=0.00)，差异均有极显著统计学意义，见表5。

表5　单独使用VPA及与其他抗癫痫药联合应用患者血药浓度未达标/超标监测结果Tab 5　Monitoring results of substandard/exceed standard serum concentration of patients treated with VPA alone and in combination with other antiepileptic drugs

3　讨论

3.1　服药依从性与VPA血药浓度的相关性

治疗依从性是指患者对规定执行的医疗措施所接受和执行的客观行为及其程度，即患者对按医嘱治疗(包括服药、定期复诊及生活方式等)的执行程度，属于行为科学范畴。Hovinga等[5]调查研究发现，癫痫患者治疗不依从率为29%，其中，未成年人长期服用抗癫痫药不依从行为发生率为25%～50%。Lusic等[6-7]也曾报道，癫痫治疗失败的最主要原因是不按医嘱服药，即不依从治疗，突然停药、换药或私自将药物减量服用将会导致血中抗癫痫药浓度降低，导致抗癫痫治疗失败。国内学者根据临床观察的结果也指出，青少年患者服药依从性较差，往往漏服、擅自停药及服药间隔不规则而导致癫痫复发，治疗效果不佳[8-9]。本调查结果显示，<18岁患者中VPA血药浓度未达标病例数所占比例明显高于超标者，差异有统计学意义(P<0.05)。通过与患者家属沟通发现，部分青少年患者多存在漏服药、拒服药以及擅自停药等情况，从而导致VPA血药浓度降低。临床药师在对青少年癫痫患者进行药学监护时，对其家长及监护人加强用药依从性教育显得非常重要。

3.2　剂型对VPA血药浓度的影响

缓释制剂是指使用新型制剂技术，使药物在体内的释放、吸收、代谢和排泄过程得到延缓，从而延长药物作用时间的一种制剂。相对于普通片剂，缓释制剂可以减少服用次数，尤其对服药依从性较差的患者，可以提高其临床治疗依从性；此外，缓释制剂避免了药物浓度的“峰谷”现象，在降低药物相关不良反应的同时，也减少了治疗药物的日服药剂量[10-11]。本调查结果显示，服用VPA普通片剂的患者中，血药浓度未达标病例数所占比例明显高于服用缓释片剂者，差异有统计学意义(P<0.05)。分析原因，包括2个方面：一方面，VPA普通片剂血药浓度达峰时间快、代谢快和维持时间短，体内代谢有“峰谷”现象；另一方面，监测的VPA血药浓度多为次日早晨空腹血药浓度，使缓释片剂相比于普通片剂血药浓度更稳定的优势更加明显。

3.3　联合用药对VPA血药浓度的影响

临床对癫痫的药物治疗多主张单药原则，但单药治疗有效率仅为70%[12]。为了确保临床疗效，临床多采用联合用药的抗癫痫治疗方案，目前与VPA联合应用的药物多为拉莫三嗪、卡马西平、苯巴比妥及苯妥英钠等。卡马西平、苯巴比妥和苯妥英钠均为肝药酶诱导剂，能够增强肝药酶CYP活性，加速VPA经肝脏的代谢，使其清除率增加、半衰期缩短，导致其血药浓度降低[13]。本调查结果显示，单独使用VPA的患者中，血药浓度未达标病例数所占比例明显低于联合用药者，血药浓度超标病例数所占比例明显高于联用药物者，差异均有极显著统计学意义(P<0.01)。除卡马西平、苯巴比妥和苯妥英钠可降低VPA血药浓度外，单独使用VPA抗癫痫治疗时，日服药剂量往往比联合用药时更高，因此，单独使用VPA时的血药浓度也更高。

3.4　个体化药学监护

近年来，随着临床药学工作在各医院的蓬勃开展，临床药师在病房开展药学监护的工作也越来越普遍。对癫痫患者进行药学监护，除注意临床疗效外，抗癫痫药的不良反应也是临床药师日常药学监护的重要内容，不仅限于对肝肾功能、血常规进行定期监测，还应重点监测抗癫痫药的其他不良反应，如嗜睡、头晕、记忆力减退、脱发及体质量改变等。其次，应对患者进行服药依从性教育。研究资料表明，仅70%的癫痫患者宣称从未漏服药物，大部分成年患者每个月会漏服1或2次药物，48%的患者服用规定剂量的1/3或更少的抗癫痫药[14-15]。本调查中多次见到未成年患者VPA血药浓度监测结果为“未检出”的情况。因此，对未成年患者及其监护人加强服药依从性教育，显得十分必要。

综上所述，VPA血药浓度存在个体差异，临床进行VPA血药浓度监测很有必要。临床药师在对不同患者服用丙戊酸进行药学监护时，应有不同的侧重点。例如，针对老年患者，由于其机体耐受性不佳，应多关注可能出现的药品不良反应；而针对未成年患者，由于其多存在服药依从性差的问题，应对患者及其监护人加强服药依从性教育。总之，应为患者提供个体化的药学监护，保证临床安全、有效用药。