下肢动脉硬化闭塞症治疗中载药支架的应用现状

卫任，郭伟

（中国人民解放军总医院 血管外科，北京 100853）

郭伟

下肢动脉硬化闭塞症（ lower extr emity atheroscl erotic occlusive disease ，LEASOD）已经成为影响人类健康的高发病之一。据估计，全球约有2亿的人群罹患此病，而且该数字仍在逐年上升[1]。该病最直接的风险在于导致下肢跛行、静息痛，甚至截肢。相应的治疗也主要围绕如何重建病变段动脉的血流而展开。

上世纪后半叶，腔内治疗的兴起为LEASOD的治疗提供了新的微创有效的方法。近20年来，该技术迅猛发展，已成为重建下肢血运的首选方法[2]。然而，腔内术后短期内血管再狭窄的问题也日益凸显，如股腘动脉病变应用金属裸支架（bare mental stent，BMS）1年的再狭窄率达32%～46%，而膝下动脉处的再狭窄率更高[3-4]。

导致支架远期再狭窄的主要原因是动脉内膜增生[5]。为此，支架被负载上能够抑制内膜增生的药物，制成载药支架（drug eluting stent，DES）。常用的负载药物有紫杉醇和莫司类药物两大类。前者能够抑制细胞内微管的合成及DNA解聚蛋白酶的激活，后者则通过阻断维持细胞周期的多条信号通路来发挥作用[6-7]。两者孰优孰劣，目前尚未有实验证实。

对于髂动脉病变，应用BMS已可以获得不错的结果[8]。因此临床中DES更多地被用于处理股腘动脉及膝 下动脉病变。本文即对DES在这两处动脉的应用现状分别阐述。

1 DES治疗股腘动脉病变

用于股腘动脉处的DES最初均为BMS直接负载药物制成，且药物浓度主要依据于冠脉DCB，之后逐渐有了支架的改进和药物浓度以及载药方式的调整。相关的临床试验也多为单臂设计，以检验支架的有效性和安全性。

SIROCCO试验率先检验了SMART DES（Cordis）治疗股浅动脉病变的疗效。其所负载药物为西罗莫司。该试验入组长度≤20 cm的股腘病变，并以SMART裸支架作对照。I期试验随访6个月，结果显示两组的支架再狭窄率均为0[9]。II期试验扩大了病例数，并延长随访时间至2年，结果显示DES在再狭窄率、靶病变血运重建（target leisure revascularization，TLR）率，以及踝肱指数、跛行距离改善方面均未有更好的表现[10]。该试验也暴露了前期DES设计的不足，如负载药物浓度低、药物释放时间较短（不足7 d），以及支架断裂率高等问题。

有鉴于此，Dynalink支架（Abbott公司）负载了高浓度依维莫司，且以乙烯醇作聚合媒介，药物持续释放可达3个月之久。STRIDES试验检验了这款支架的效果。该试验为前瞻性单臂设计，入组100例股腘动脉病变患者，平均病变长度（9.0±4.3）cm。1年的随访结果显示此款DES一期通畅率为（68±4.6）%[11]。而相对于之前同款非载药支架治疗同类型病变1年（63±7）%的通畅率[12]，其优势并不突出。

COOK 公司则对金属支架进行了改进，将Zilver PTX支架表面预刻了诸多沟槽，紫杉醇负载其中。相应的Zilver PTX随机试验入组了474例患者，平均病变段长度（6.5±4.0）cm。随访1、5年的结果显示DES组一期通畅率分别为83.1%、66.4%，均显著高于（普通球囊±BMS）组。而且，在免于TLR率、临床获益率方面，前者亦优于后者[13-14]。基于此款支架，Miki等[15]报道了支架规格对管腔预后的影响。其结果显示，股浅动脉处DES选择8 mm直径较6 mm，在术后6个月的随访中有更大的管腔面积，由此指出DES支架宜选择大直径规格[15]。

作为新一代的DES，Eluvia DES（Boston Scientific）同样负载了紫杉醇，所不同的是其添加了一种含氟乙烯类聚合物涂层，使紫杉醇可持续释放超过9个月之久。同时，这款支架在设计上采取两头闭环、中部开环式设计，以兼顾股浅动脉对支架柔顺性和径向支撑力的要求[16]。MAJESTIC试验对其效果进行了验证，入组57例患者，平均病变长度（70.8±28.1）mm。1年的随访结果显示其一期通畅率可达96%，TLR率为4%，且无支架断裂发生[17]。这是迄今为止DES通畅率最高的报道。受此鼓舞，IMPERIAL试验将通过全球多中心随机对照设计，对比Eluvia和Zilver PTX这两款DES的效果[18]。目前该试验尚在入组阶段。

需指出的是，上述临床试验所选择的病例均为TASCA/B级病变，而实际临床中往往面临的是更为复杂的病变。Lida等[19]报道了Zilver PTX在真实世界应用的结果。其观察了831例股腘病变的病例，平均病变长度（17±10）cm，随访1年的结果显示再狭窄率达37%，重大肢体不良事件（包括截肢及二次手术）发生率及支架内血栓发生率分别为22%和2%。由此可见DES对长段病变（TASC C/D）的效果也不容乐观。

可 降 解 支 架 （ bioresorbable vascular scaffold，BVS）的出现又将掀开LEASOD治疗新的革命。BVS在一定程度上避免了支架对管壁的持续性机械刺激，减少了管壁炎性反应及内膜增生效应[20]。在这类支架上负载抗内膜增生药物，理论上讲会有更好的抗动脉狭窄效果。ESPRIT BVS（Abb ott）即负载了依维莫司，并率先应用于外周血管。相应的ESPRITEⅠ试验纳入35例髂股动脉狭窄病例，平均病变长度（35.7±16.0）mm。其1年及2年的再狭窄率分别为12.1%、16.1%，二次干预率分别为8.8%和11.8%[21]。该结果相对于Eluvia和Zilver PTX的DES并未有显著提高。这可能与支架自身材料有一定关系。Werner等[22]报道同材料的非载药BVS1年的再狭窄率高达67.9%。因此，外周动脉领域载药BVS时代的兴起尚需支架材料的更迭或改进。

2 DES在膝下动脉处应用

普通球囊或BMS在膝下动脉处仍面临相当高的再狭窄率及截肢率，因此该段血管对远期通畅性的追求更为迫切。膝下动脉的直径与冠脉基本匹配，诸多冠脉DES即被直接用于膝下动脉。也得益于DES在冠脉领域的充分发展，用于膝下动脉的DES相关临床试验已不再过多关注产品有效性和安全性问题，而重在关注其相对于其他技术的优劣性问题。

ACHILLES试验对比了Cypher select DES（Cordis）与普通球囊扩张（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）治疗膝下病变的效果。Cypher DES负载西罗莫司。该试验以多中心随机对照设计，纳入200例Rutherford 3～5级的患者，平均病变长度为26.8 mm。1年随访结果得出DES组再狭窄率明显低于PTA组（24.4% vs. 41.9%，P＜0.05），但在改善症状、降低临床终点（如TLR、截肢）发生率方面，两组并无显著差异[23]。

PADI试验则选择负载紫杉醇的TAXUS DES（Boston Scientific），与PTA±BMS进行对比，得出不同的结果。该试验入组140例患者，DES组平均病变长度（23.1±21.8）mm。6个月的随访结果显示DES的通畅率高于（PTA±BMS）（48.0% vs.35.1%，P＜0.01） ，且截肢发生率更低（9.8% vs.20.5%，P=0.10），而且这一优势一直持续到术后2年，甚至5年之久[24-25]。

DESTINY试验对DES与BMS的效果进行了对比。其所用DES为携载依维莫司的Xience V（Abbott）。DES组平均病变长度仅为（18.9±10.0）mm。12个月的随访结果显示DES有更好的一期通畅率（85% vs. 54%，P=0.0 001）及免于TLR率（91% vs. 66%，P=0.001）[26]。Y UKON-BTK试验则纳入更长范围的病变（平均长度31 mm），选用负载西罗莫司的YUKON（Translumina）DES与BMS做对比。3年的随访结果显示DES有更高的保肢率及生存率[27]。

IDEAS试验选择了长段膝下病变，旨在对比DCB（drug coated balloon，DCB）与DES的疗效。该研究DES组平均病变长度达（146±56.7）mm。6个月的随访结果显示，DES组再狭窄率低于DCB组（28% vs. 57.9%，P=0.0457），但在保肢率及患者生存率方面，两组并无统计学差别[28]。

以上DES均为球扩式设计。Stentys公司的冠脉Stentys DES也被应用于膝下动脉，这是目前唯一一款用于膝下动脉的自膨式支架。PES-BTK-70试验论证了其治疗膝下病变的效果。该研究为单臂设计，平均病变长度17.2 mm，1年DES通畅率为72.6%，79.1%免于TLR，保肢率98.5%[29]。

3 小 结

尽管在LEASOD的腔内治疗中，“leaving nothing behind”已成为重要指导理念，但基于目前的技术水平还很难完全贴合理念。诸多的临床试验已经证实了DES在提高病变动脉远期通畅性的优势，但这些试验都主要基于短段病变的结果，真实世界的LEASOD动脉病变往往复杂许多。DES恰可以作为理念与现实间的一段过渡“桥梁”，在不断的迭代更新中造福患者。

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