中国人群强直性脊柱炎与ERAP-1基因多态性的相关性Meta分析

李琳芸， 彭长华， 梅 冰， 董 莉

（1. 华中科技大学同济医学院附属荆州医院检验科，湖北 荆州 434020；2. 华中科技大学同济医学院附属荆州医院风湿免疫科，湖北 荆州 434020）

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）在我国的发病率为0.20%～0.54%[1]。遗传因素是AS发病的重要因素之一，已明确人白细胞抗原B27（human leukocyte antigen-B27，HLA-B27）的表达与AS的发病相关。90%AS患者表达HLA-B27，但阳性人群仅1%～5%发展成为AS[2]，提示存在其他遗传因素影响AS的发病。全基因相关分析研究显示，内质网氨基肽酶1（endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP-1）与AS相关[3]。

ERAP-1是一种位于内质网内的氨基肽酶，属于锌金属肽酶家族，其主要作用为酶解转运至内质网内9～16个氨基酸长度的肽成为8～10个长度的肽段，与HLA-1类分子结合转移到细胞膜表面，激活免疫应答。另一作用是促进细胞膜表面的细胞因子（肿瘤坏死因子1、白细胞介素1、白细胞介素6等）受体脱落，影响细胞因子的作用，调节免疫炎症反应。ERAP-1基因突变导致多肽修剪能力的变化可能会影响HLA-B27/抗原肽复合物的形成及稳定性等，参与AS发病[4]。

CAI等[5]研究结果显示，高加索人和亚洲人AS发病均与ERAP-1基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）存在相关性，但具体位点不同，提示具有种族差异性。而对于同一人种，来自不同地区的研究结果也不相同，有研究显示rs27044与高加索人AS不相关，rs30187与高加索人AS相关[6]，而另一项研究结果则与之相反[7]。目前不同研究组对中国人群AS相关的ERAP-1基因多态性的研究结果也存在差异，对北京AS患者的研究显示，SNP rs27434和AS发病相关，rs27037和rs27980与AS发病均不相关[8]，而对上海人群的研究结果则相反[9]。许多因素可能影响研究结果，如样本量大小、环境因素等。Meta分析可将不同研究组的数据综合分析，以扩大样本量，得出更为可靠的结论。因此，本研究基于已有的研究进行Meta分析，探讨中国AS患者与ERAP-1基因多态性的相关性。

1 材料和方法

1.1 文献检索

从Pubmed、CNKI、维普和万方数据库检索“endoplasmic reticulum aminopeptidase-1”“ERAP-1”、“强直性脊柱炎”、“ankylosing spondylitis”、“中国人”、“Chinese”，获得2009—2016年文献。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准：（1）研究ERAP-1基因多态性与AS发病的相关性；（2）实验设计病例组和对照组；（3）AS诊断符合诊断标准；（4）均进行各位点基因型Hardy-Weinberg平衡检验；（5）实验对象属于中国人群；（6）提供详细数据可供直接提取。排除标准：（1）不同文献作者或实验对象相同或部分相同；（2）实验分组设计不严格；（3）未提供详细数据。

1.3 统计学方法

采用q检验分析文献异质性，若P＜0.10，则认为各研究间存在异质性；若P＞0.10，则认为各研究间是同质的[10]。若研究不存在异质性，则采用固定效应模型进行数据合并；若研究存在异质性，则采用随机模型进行数据合并。计算合并效应量比值比（odds ratio，OR）值、95%可信区间（confidence interval，CI）值和合并效应的检验P值，以P＜0.05为差异有统计学意义。所有统计学计算使用Review Manager 5.0软件进行。

2 结果

选择2007—2016年共9篇文献全文[8-9，11-17]。9篇文献共分析AS患者（病例组）3 802例，对照组4 930名，共研究10个SNP位点，包括rs27980、rs27037、rs7711564、rs27434、rs27582、rs27044、rs30187、rs10050860、rs2287987和rs7711564。除对rs2287987与rs27582 2个位点研究均一致，显示与AS发病不相关外，其他位点均存在不一致的结果。见表1。

Meta分析显示rs27037T是AS的危险位点[等位基因G相比于T，OR（95%CI）=1.22（1.12～1.33），P＜0.000 01；基因型GG相比于TT+GT，OR（95%CI）=1.34（1.18～1.53），P＜0.000 01]（图1和图2）。rs30187C为AS的保护性位点[等位基因T相比于C，OR（95%CI） =0.83（0.68～1.00），P=0.05；基因型TT相比于CC+TC，OR（95%CI）=0.80（0.67～0.95），P=0.01]（图3和图4）。其他9个SNP均与AS发病不相关（P＞0.05）（表2和表3）。

表1 9篇纳入文献的基本情况

图1 ERAP-1 SNP rs27037T等位基因与AS相关性的Meta分析

图2 ERAP-1 SNP rs27037基因型TT+GT与AS相关性的Meta分析

图3 ERAP-1 SNP rs30187C等位基因与AS相关性的Meta分析

图4 ERAP-1 SNP rs30187基因型CC+TC与AS相关性的Meta分析

表2 中国人群ERAP1等位基因多态性与AS相关性的Meta分析

表3 中国人群 ERAP-1 基因型与AS相关性的Meta分析

3 讨论

本研究共分析中国AS患者（病例组）3 802例，对照组4 930名，共研究10个SNP位点（rs27980、rs27037、rs7711564、rs27434、rs27582、rs27044、rs30187、rs10050860、rs2287987和rs7711564）。10个SNP位点中，除rs2287987和rs27582外，其他8个位点的研究结果显示均不一致。本次Meta分析结果显示，对于中国人群，rs27037T是AS的危险位点，而rs30187C则为AS的保护性位点，其他8个SNP与AS发病不相关。近期关于亚洲人群AS易感与ERAP-1基因多态性相关性的较大规模的Meta分析结果显示，rs27037、rs30187与亚洲人群AS相关[5，15]，与本研究结果一致。

由于大部分AS患者表达HLA-B27，有学者认为ERAP-1基因多态性可能通过与HLA-B27共同作用参与AS发病[18]，具体机制尚不明确。ERAP-1突变可能导致氨基肽酶活性改变，发生异常抗原肽剪切。异常剪切肽段与HLA-B27结合不稳定，游离B27重链增多，后者发生错误折叠激发非折叠蛋白反应或转移到细胞膜表面形成同二聚体，刺激自然杀伤细胞或辅助T细胞17诱发炎症反应[4]。rs30187位点位于ERAP-1酶催化功能结构域，该位点野生型T突变为C等位基因，为错义突变，导致528位的精氨酸突变为赖氨酸，功能研究显示该突变导致ERAP-1酶活性下降，肽剪切速率下降，异常剪切概率降低而可能降低AS的发病，而rs30187T则显示与AS的病情严重性相关[19]。rs27037位点位于ERAP-1内含子区域内，其单核苷酸突变参与AS发病的具体机制还未明确。

综上所述，通过本次Meta分析，进一步确定中国人群ERAP-1基因多态性与AS易感存在相关性，后续还要研究其参与AS发病的具体机制，这将有助于阐明AS发病分子机制和提供新的临床治疗思路。

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