时辰药理学研究进展

房 静，张 媛，侯芳菲，曹 佳

时辰药理学(Chronopharmacology)又称时间药理学。生物的生命活动受昼夜节律的影响，肌体的许多生理功能都存在明显的昼夜节律(circadian-rhythm)，人体组织的节律性所引起的药物在体内浓度的变化与药物的治疗效果存在密切关系[1]。早在19世纪，科学家就已经发现药物的服药时间影响其治疗作用，而不同类型药物的最佳给药时间也各不相同[2]。近20多年很多科学研究证明，人体的许多生理功能，如心输出量、胃酸的分泌、血浆蛋白量、肝药酶的活性、尿和胆汁的排泄等均存在明显的昼夜节律，因而不同时间服药可能产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致许多药物的一种或多种药物动力学参数的变化[3，4]。因此，选择合适的用药时间，可以实现以最小剂量，达到最佳疗效，最小毒性的治疗效果，改善患者的生命质量。研究时辰药理学，可以帮助人们直观地了解人体的昼夜节律，更精确地认识药物体内代谢过程，辅助临床用药，更好地发挥药物疗效，减少不良反应的发生。

1 高血压患者血压节律

血压正常节律可对心、脑和肾等靶器官起到有效地保护作用。如果血压的昼夜节律出现异常，就会造成靶器官持续性的处于高负荷状态之下，血管驰张作用也会变得衰弱，从而提高脑血管事件的发生率[5]。

高血压是当今社会的常见病。人体的血压一般是呈现“双峰一谷”的趋势，凌晨2:00—3:00血压最低，早晨8:00—11:00和下午15:00—18:00相对较高。在正常生理状况下这种血压的波动并不会对人体有异常影响。然而对于原发性高血压病患者，这种血压的波动表现得较为明显和异常，即患者晨起，由睡眠状态进入清醒状态时出现血压水平急速升高，甚至可达到一天的血压最高值，这种现象称为晨峰现象。研究证实，晨峰现象中血压大幅度地波动可加剧患者心、脑、肾等靶器官的损害，引起心脑血管不良事件，故有效地控制晨峰现象具有极其重要的临床意义[6]。针对晨起现象选择药物进行有效控制对于原发性高血压的治疗有重要意义。有研究表明，分别于晚20:00与早8:00服用缬沙坦治疗原发性高血压病的两组患者相比，晚上给予氯沙坦疗效显著好于晨起给药，可明显降低平均血压值和最高血压值，降低晨峰现象的发生率，且在全天血压控制方面也较为有益；同时，晚服组比较晨服组无明显不良反应增加[7]。该研究证实，顺应人体生物节律给药可以达到更理想的疗效。

美托洛尔是一种心脏选择性β1-受体阻滞剂，用于治疗高血压与心绞痛。王娜娜等[8]对1例抑郁症并发高血压患者进行了门诊用药咨询服务。在该患者用药咨询中，临床药师根据患者下午血压高于上午血压，建议将美托洛尔给药时间改为下午；苯磺酸左旋氨氯地平为一种长效降压药，但研究发现睡前服药治疗效果更优于清晨治疗(可避免首剂效应)，故建议氨氯地平晚上睡前服用。7 d后血压控制平稳。改变用药时间之后，美托洛尔和氨氯地平的治疗效果均有明显的提高。

Peter 等[9]研究发现，6～8周龄原发性高血压鼠(SHR)早晨或晚间给予10 mg/kg缬沙坦和4 mg/kg氨氯地平1周和6周，设平行安慰剂组对照发现，当缬沙坦合并氨氯地平(VA)应用时，短期治疗后只有早晨给药后血压显著低于对照组，即早晨剂量是有利的。然而，无论早晨还是晚上的给药时间，长期治疗都是有效的。另外还发现VA的组合可能是昼夜节律钟的独立调节器，可能会影响疾病的进展，而不是原降血压作用。

此外，老年高血压患者血压波动大，并发症多，昼夜节律紊乱，大部分老年人血压符合杓型变化[10](杓型即夜间的平均血压低于白天血压10～19 mmHg，下降率超过 10%，属于正常的生理波动。非杓型即为夜间平均血压比白天血压降幅较小，一般来说不超过 10 mmHg，下降率低于 10%。还有些人的夜间血压下降幅度在 20% 以上，即为深杓型[11])。动态血压的昼夜节律变化一般是受到交感 - 迷走神经系统的平衡机制影响。但对部分老年高血压患者，由于其自主调节系统平衡已经处于失调的状态，随着交感神经活动的提高，致使高血压正常昼夜节律不复存在。加之血管病变，免疫功能异常，可出现非杓型变化，需要根据各自的不同情况给药[12]。由此可见，根据血压波动的时辰节律选择用药时机可以有效控制患者血压，对于高血压患者的长期维持治疗有积极意义。杨建梅[13]将200例高血压患者随机分成晚服组和早服组，经过2个月多的临床研究证明替米沙坦能够显著降低患者的收缩压和舒张压，且晚间降压效果优于早间的降压效果。另外，晚间给药不仅能够提高治疗效率，还能够在一定程度上降低高血压并发症的发病率[14]。

许耀等[15]对硝苯地平控释片不同时间给药对血压、血压昼夜节律及血压晨峰的影响进行了研究。结果发现夜间服硝苯地平控释片能更有效地降低血压水平及清晨血压上升速度;清晨收缩压上升速度加快容易导致心脑血管病的发生。根据血压的时间节律，合理的设计个性化的治疗方案，可以提高治疗效果，降低药物的副作用，提高患者的依从性[16]。

2 哮喘患者生理节律

哮喘患者的病理生理变化存在明显的时间节律，凌晨0:00—5:00期间，人体内肾上腺素和环磷酸腺苷(cAMP)的含量较低，组胺和乙酰胆碱等具有收缩支气管平滑肌功能的活性成分含量较高，气道阻力增加，因此这段时间患者容易发生哮喘。根据此种节律，哮喘患者在睡前服药对晨起支气管紧张期应有较好控制病情的效果[17]。例如，吸入或口服沙美特罗、福莫特罗等长效β2-受体激动剂或缓释型β2-受体激动剂预防哮喘发作时，采用晨间低剂量(25～50 μg)，夜间高剂量(50～100 μg)的给药方式，临睡前的一次给药可以明显改善哮喘病人凌晨的肺通气功能，使患者在凌晨哮喘发作时仍能保持药物的疗效或保持有效的血药浓度而避免了哮喘的发作[18]。

3 肾上腺皮质激素分泌节律

人体内肾上腺皮质激素的分泌具有昼夜节律，其分泌高峰在早晨7:00—8:00，最低值出现在凌晨0:00—1:00，应用糖皮质激素药物时要遵循体内正常的分泌节律，避免抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴引起内分泌紊乱甚至皮质萎缩等不良后果[19]。如果在远离峰值的夜间给药，则会严重抑制促皮质激素的释放，导致其次日仍处于较低的水平。对于需要长期使用地塞米松等糖皮质激素的患者，每日7:00—8:00给药1次或隔日给药1次可以达到最佳治疗效果同时减轻对肌体的副作用，如需停药应缓慢减量避免出现肾上腺皮质功能减退症状[20]。

4 高血脂患者昼夜节律

胆固醇合成高峰出现在夜间，因此通常认为晚上给药应比日间给药能够更有效地控制血中胆固醇含量，降低血脂，不过用药时应结合药物的半衰期综合考虑。常用的辛伐他汀、普伐他汀等短效他汀类调血脂药，通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂阻碍肝脏合成胆固醇，在睡前给药能够达到较佳效果[21]。但目前也有一些研究结果表明，早晨服用辛伐他汀具有更强的降低甘油三酯(TG)和降低甘油三酯/高密度脂蛋白-胆固醇(TG/HDL-C)比值的作用，且抗炎作用与晚间相同，但这些结果需进一步加大样本量进行临床验证[22]。瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等长效药，由于半衰期较长，药物释放比较缓慢，不必要一定在晚间服药。另外，研究发现他汀类药物等对糖代谢有一定影响,可致血糖波动。所以使用他汀类的糖尿病患者密切监测血糖状况，如果出现血糖控制恶化,应立即就诊[23]。

5 血糖的昼夜节律性与降糖药用药

血糖是具有昼夜节律性的，其特点是昼高夜低，因此糖尿病患者在早晨血糖有一峰值，增加了糖尿病发病的风险。胰岛素降血糖作用具有昼夜节律性，即在凌晨4：00对胰岛素最敏感，低剂量给药即可获效，而上午 10：00 降血糖作用较下午强。同时，人体在进食后 1 h左右体内血糖浓度可达高峰，3 h后血糖浓度逐渐趋于平稳。故口服降血糖药常规饭前和饭后0.5 h服用，如患者餐前血糖高，那么用药和用餐时间间隔应相对延长，若餐前血糖低(不至于低血糖)，用药后则应尽快用餐[24]。部分降血糖药物的服用方法:①早餐前服用小剂量格列苯脲25 mg 比早餐中服 75 mg 疗效提高 80%。②双胍类降糖药物在餐后半小时服用，有利于刺激外周组织利用胰岛素，同时可以降低双胍类药物对胃肠道的刺激性。③阿卡波糖应随第一口饭服用，可以更为有效地发挥其竞争抑制 α-糖苷酸的活性，提高疗效。④注意事项:甲苯磺丁脲的半衰期以 8∶00 给药较好，服药后0．5 小时降血糖幅度明显大于18∶00 给药者。餐前或餐后 30 min给予甲苯磺丁脲，当血糖浓度达到高峰时，药效尚未发生作用，而药效达到峰值时，血糖浓度则已趋于最低值。因此，应由原来餐前或餐后 30 min给药，改为 8:00—9：00 或 15：00—16：00给药[25]。当然，由于降糖药物服用时间对于药物疗效有很大的影响,临床上在遇到患者血糖控制不佳、波动幅度较大时,应注意深入了解患者日常降糖药物应用时间。如果用药时间选择不当就会造成严重的后果[26]。尤其是对于老年人和多种药物联合用药的情况。

6 肿瘤患者时辰药理学

以时间为参数，癌细胞在10:00左右生长最快。正常细胞在凌晨4:00生长最快，因此理论上10:00用药是抗癌的最佳时机。但是不同的癌细胞生长特征不同，将DNA 合成作为参数，各种肿瘤细胞分裂增殖的节律不同，如卵巢癌的DNA 合成高峰时相位于11:00—15:00，乳腺癌为13:00—15:00，肺癌在6:00—12:00，选择恰当时间应用抑制DNA 合成的抗癌药可避开正常细胞DNA 合成高峰时间，提高药物选择性，减少药物毒性[27]。此外抗癌药物自身在人体内的分布也具有时间节律，顺铂在下午16：00血浆蛋白结合率最高，因此16:00—20:00给药疗效更佳，耐受性更好[28]。氟尿嘧啶在 4：00 代谢酶活性较高可耐受较高剂量而毒性较低，其作用机制主要受二氢嘧啶脱氢酶活性的昼夜节律性的影响[29]。多柔比星适用于多种肿瘤疾病，早晨给药毒性较低而疗效较高;甲氨蝶呤一般 12：00—20：00 给药为宜，可能与最大血浆浓度、浓时曲线下面积和半衰期的昼夜节律有一定关系；博来霉素浓度—时间曲线下面积和半衰期在6：00时给药最高;伊立替康早晨5：00给药耐受性最好。因此，铂类制剂和氟尿嘧啶联合应用时，下午 16：00 给予铂制剂，凌晨 4：00 使用氟尿嘧啶，可以提高 50% 的疗效、减少 50% 的不良反应。根据顺铂和多柔比星的毒性时辰节律差异，两药合用时应在6：00—6：30 给多柔比星，18：00—18：30 给顺铂。用阿糖胞苷治疗白血病时，一般在敏感时间即 20：00、23：00 时给最低剂量，在不敏感时间即8：00、11：00 给最大剂量，因为阿糖胞苷睡眠时给药毒性最小，在活动中期给药毒性最大[30]。另外，王培培等[31]研究发现，厄洛替尼的抗肿瘤作用明期较暗期显著，其时辰化疗机制可能与 EGFR/PKB/Cyclin D1/CDK-4介导的凋亡通路有关。

在时辰药理学的基础上，可以根据正常组织、肿瘤组织及药物代谢的生物节律，选择肿瘤组织对药物最敏感或对机体毒性最低的时间将化疗药物输入人体，以提高化疗药物的剂量而使其效力(剂量依赖)增加，即时辰化疗[32]。目前，临床上使用一种多通道编程输液泵(Melodie泵)，它是在电脑程控下以正弦曲线形式给药，药物的达峰时间可以被严格控制，因此能够对癌细胞进行精确打击，大大提高治疗效果并减小毒副作用。替吉奥联合伊立替康采用时辰化疗手段，治疗FOLFOX耐药的晚期结直肠癌患者时在降低毒性、提高生命生活质量等方面均有受益[33]。

7 抗消化性溃疡药物的合理使用

胃酸分泌量也有一定的时间规律。上午胃酸分泌无明显变化,中午至20时,胃酸分泌量缓慢增加;20至22时,胃酸分泌量呈直线上升,并在22时达到峰值。根据胃酸分泌规律,晚上胃溃疡程度高于白天[34]。一般情况下，在餐后服用抗消化道溃疡药的临床效果要优于在餐前服用[35]。

选择抗酸药进行治疗的过程中，由于抗酸药为弱碱性物质，口服用药治疗后，能够有效降低胃内容物酸度，通常在用餐后的1～3 h 或者在临睡前用药治疗。选择 H2受体阻断治疗，因为五肽胃泌素、组胺以及 M 胆碱受体激动剂导致的胃酸分泌可以进行有效抑制，通常于早间晚间各用1 次 药物或者于临睡前用药 1 次治疗 ，能够获得更加显著的效果 。选择胃壁细胞 H+泵抑制药治疗，可对患者的胃酸进行有效抑制，通常于 8:00 用药治疗，选择 1 次顿服的方法，能够将患者的临床疗效有效提高，发生不良反应的几率有效降低。选择黏膜保护药物进行治疗，能够有效避免有害因子对患者的胃黏膜造成损伤，通常选择半空腹的状态用药，选择此种药物治疗时，禁止选择抗酸剂药物同时治疗[36]。

8 中药的“择时服药”

择时服药是中医用药的重要原则，它是根据病情发展变化，明确时症之间的主次关系，掌握时症相参互补的原则，尽量使药与人体节律同步协调。除依四时节律立法用药外，还应考虑每日中服药的最佳时刻。

8.1涌吐药宜清晨午前服 “平旦至日中，天之阳，阳中之阳也……此天气在上，人气亦在上……故宜早不宜夜。”如《东医宝鉴》以吐法截疟，所载截疟常山饮、截疟七宝饮、截疟饮、人参截疟饮等方均强调“辰巳午前用药取吐”。急性酒精中毒时，可用涌吐药导吐，让早期迅速排出毒物,减少酒精的吸收,对预后起到至关重要的作用[37]。

8.2解表发汗药宜午前服 李木延指出麻黄汤、桂枝汤、九味羌活汤、葛根解肌汤等发汗解表方的服药时 “宜午时前发汗，午后阴分不宜。不但汗药如此，大凡走表透邪药皆如此”。其理由是“此时运用解表药或走表透邪药，可顺应阳气升浮状态，有助药力和疾病的转机向愈[38]。

8.3泻下药宜午后晚间服 午后气机开始下沉，此时服泻下药，可顺气机的向下趋势而达用药目的。因此导水丸、禹功散、通经散、神佑丸等泻下剂，方后均注明“临卧服”[39]。

8.4益气补阳药宜上午或清晨服 李东垣在《脾胃论》、《内外伤辨惑论》、《兰室秘藏》三书中，针对脾阳下陷的各种病证，制定了补中益气汤、参术调中汤等益气升阳方剂，并都强调“清晨或午前服之”。其弟子罗天益，继承师法，进一步指出益气升阳于午前服之，乃取阳旺之时，使人阳气易达之意。尹学永等人将120例患者随机分为治疗组和对照组各60例;对照组口服美沙拉秦肠溶片,治疗组于每日21时内服并配合敷脐应用益气升阳解毒方。比较Baron内镜评分及黏膜组织学评分,评定综合疗效。结果发现治疗组总有效率93.33%优于对照组的73.33%(P<0.05)。择时用药后，疗效提高[40]。

8.5滋阴养血药宜夜间服 滋阴养血药，以及安神、降火、敛阳等药，多宜在夜间服用。如治阴虚盗汗的当归六黄汤、治阴虚内热之骨蒸的麦煎散等皆注明“夜间服”，其理在于取阴旺之时，阴药易于发挥效应[41]。

8.6祛湿药宜清晨服 鸡鸣散,主要用于治疗水肿脚气，其服药时间在五更[42]；龚廷贤所创的通阳行水、消面肿的沉香快脾丸，亦提出“五更时用葱白或陈皮、桑皮煎汤送服”。

8.7安神药宜睡前服 提出此见解的首推许叔微，他所创的辰砂远志丸、珍珠母丸等镇心安神剂，均注明“应临卧时服”。后世医家对安神药的使用多遵此说；近代对此服法进行临床观察亦证实，安神药入夜服效果更佳[43]。

8.8发作性疾病宜发时服 如疟疾、五更咳、湿温病等，主要取病势未张时，截除邪路，使药效发挥更佳。黄越等人在治疗儿童支气管哮喘的过程中也验证了此法[44]。

9 治疗失眠药物的时间节律

10 其他

10.1抗抑郁药的时间节律 余早勤等[46]探索了不同给药时间对7种抗抑郁药在小鼠体内抗抑郁效果的影响。 结果 在各时间点上，与对照组相比，文拉法辛组和舍曲林组小鼠的不动时间均缩短(均P<0.05)。文拉法辛、氟西汀、米氮平、多塞平组在暗相的不动时间短于明相(均P<0.05)；而舍曲林组小鼠在暗相晚期(5:00)和明相早期(9:00)的不动时间较其他时间点缩短(P<0.05)。结果表明大多数抗抑郁药抗抑郁作用效果存在 24 h 节律，但不同抗抑郁药其节律模式并非完全一致，尚待进一步研究。

10.2鱼油的用药时间 科学已经证明鱼油具有降血脂的作用。KatsutakaOisshi等[47]研究发现，在早饭时服用鱼油比晚饭时服用鱼油的降血脂效果好，因为早上胃肠道对n-3多不饱和脂肪酸的吸收效率更高[47]。

10.3吗啡的合理应用 研究发现，大脑中吗啡的浓度和血浆中吗啡的代谢产物吗啡-3-葡糖苷酸(M3G)的浓度受人体昼夜节律的影响。因此不同的给药时间会使吗啡的药动学参数有很大的变化，可以根据这一时辰药理学特点优化吗啡的给药方案[48]。

药物的吸收、分布、代谢、排泄过程均要受人体自身生理特征的影响，不同时间、状态下给药会获得不同的治疗效果，出现强弱不等的不良反应。研究时辰药理学，根据患者不同病理和生理状态下的生理周期给药，尽可能达到最佳疗效，减少药物带来的毒副作用，提高患者用药依从性，对于提高临床用药安全性、有效性具有重要意义[49]。

医院药师在确保合理用药、实现最佳疗效中发挥着十分关键的作用。药师运用时辰药理学知识配合医师制定合理的给药方案，按生物节律给药，可使给药时间与人体生物节律同步，从而使用药更加安全、有效[50]。然而，目前还存在着部分药师对各类药物的时辰药理学特点了解不充分的问题[51]。这就要求药师有待深入的研究学习，提高时辰药理学知识，使临床用药更加合理化。

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