基于GMP的单向流设计

李立英

（广东轻工职业技术学院 食品学院，广东 广州 510030）

随着2011年3月1日起新版药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）的实施，药品生产与国际的接轨，对药品生产企业GMP的认证提出了更严格的要求，尤其是洁净厂房方面。无菌的药品生产所需的洁净区，按GMP可分为4个级别[1]：比如，灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域，这些区域都为A级为高风险操作区。A级高风险区如何来保证它的洁净流？目前企业通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态，就是层流系统在其工作区域必须均匀送风。由此可见，洁净室送风和回风设计是影响洁净室是否达标的关键因素。

什么是单向流？单向流是指室内空气朝着同一个方向，并且以稳定均匀以及足够的速率流动。单向流能够持续清除关键操作区域空气室内的颗粒。单向流按空气流动方向，可分为水平单向流和垂直单向流（见图1）。垂直单向流是高级别洁净室应用最广泛的一种气流流型。

图1 垂直单向流和水平单向流

按照回风口的位置，可以分为上回风、侧回风、下回风几种方式。

垂直单向流中，下回风（见图2a）的气流均匀通过工作面，没有死点，流型最好，台面或地面使用格栅或不锈钢板钻孔，在保证强度的前提下尽量增加开孔面积，因为空气射到未开孔处的台面后会反弹，操作面应布置在比台面高一些的位置。

如果由于土建、设备的原因不能采取下回风的方式，则考虑采用侧面下部回风的方式，如图2b所示，在近地面远离回风口处风速低，尘埃粒子不易带走，在靠近回风口处风速高，但有可能将房间内及地面的尘埃粒子带起来，对生产造成污染，所以操作面要布置高一点。

如果距墙较远，不易布置下回风和下侧回风，考虑在高效过滤器侧面的不锈钢板上开孔回风，采用上侧回风的方式，如图2c所示，风机滤网单元（Fan Filter Units，FFU）就常用上侧回风的方式，为防止气流短路，采用固定隔断或活动围帘的方式，引导气流经过操作面。

回风口在上部（如吊顶板）的方式是上回风，如图2d所示，上回风方式在单向流中应用较少。部分原因是尘埃粒子较重，在空气中有沉降的趋势。

图2 单向流回风方式

1 单向流的组成结构

单向流通常由回（排）风、初中效过滤器、风机、高效过滤器、围护结构等组成（见图3）。

室内的空气经回风口，初效过滤器过滤后，风机提速加压，再经过高效过滤器，送到工作区，回到回风口，完成循环。回风口一般采取百叶风口，初效过滤器采用无纺布，风机使用低噪音离心风机，高效过滤器是单向流系统中的核心，尘埃粒子由高效过滤掉，保证洁净度要求，一般使用H14级别的高效过滤器，任意点扫描过滤效率99.97%。一般在洁净室内高效空气过滤器（或超高效空气过滤器）安装在顶棚或侧面，气流从送风口到回风口，流经的断面没有发生很大的变化，并且洁净室一般都用送风静压箱和高效过滤器进行均压，这样使得洁净室各个断面上的流速比较一致，在工作区内流线基本保持单向平行，没有发生涡流。因为它是依靠洁净气流的作用力，将洁净区内脏空气沿整个断面排至室外，不是靠传统的洁净气流对洁室内脏空气的稀释搅拌作用而达到净化的目的。所以，前联邦德国有人称单向流洁净室的气流为“活塞流”，“平推流”前苏联称之为“被挤压的弱空气射流”。干净空气就好比一个空气活塞，沿着房间这个“气缸”，向前（下）推进，而使尘粒只能前（下）进，没有返回，把原有的含尘浓度高的空气挤压出房间。

图3 单向流的结构

2 单向流的验证

安装结束后，需要对单向流进行验证，证明气流稳定均匀，速度满足要求，符合洁净度的要求。验证项目通常有气流速度[2]、检漏、气流的流型、尘埃粒子数。

2.1 气流速度

气流速度的选择原则应该使整个气流均匀流动不发生滞留。气流速度应能抵抗人员活动、热浮升的干扰，对于垂直单向流洁净室横断面的断面风速Vd可参考下述数值：

①室内无人或经常处于无人状态 0.1～0.15 m/s。

②一般情况l～4级 0.25～0.35 m/s，ISO 5级 0.2～0.35 m/s。

③有上升热气流（流速为Vr）时，Vd＞Vr。

④考虑人员舒适Vd＜0.5 m/s。

⑤ 工艺有特殊要求时按工艺要求确定。

使用热球式风速仪，测试高效下方多点的风速，取点数由验证方案确定，要满足国家法规规定。逐一测试高效，记录测试值，开放式单向流需要满足0.36～0.54 m/s的要求。

在验证这个气流速度时，应对相邻高效过滤器的风速进行均一性比较。

2.2 检漏

为了证明高效过滤器效率满足要求，安装接缝无泄露，需要对高效过滤器进行检漏。常用的检漏方法有PAO法，原理是在高效过滤器前气溶胶发生器发烟，与空气混合均匀，再测试高效过滤器前上游浓度ρ0，高效过滤器后下游浓度ρ1，得到过滤效率：

如果η≥过滤器标示效率，则过滤器及安装满足要求。

根据检测方法的不同又分为计数法和计重法：测试浓度的仪器使用气溶胶光度计是计算气溶胶的重量，属于计重法；测试浓度的仪器使用尘埃粒子计数器是测试尘埃粒子个数，属于计数法，例如MPPS，可以找到最易穿透过滤器的粒径。

2.3 气流的流型

各种规范都规定单向流的一个要素是气流平行。这一点到目前为止仍被坚持。然而实践证明这也是完全没必要的。我们知道，只要整个气流中的流线（迹线）不交叉就不会形成涡流区。尘粒就会沿着迹线（流线）排走，而不会被滞留，或改行其他迹线。那么，两个流线之间在什么情况下形成涡流呢?对此，尚无定论。流体力学中的渐扩管的局部阻力损失，经推算当扩散角为5～8°最小。这就意味着当扩散角为5～8°时只有流速分布改变形成的损失，而基本无旋涡区损失。所以理论上当两个流线的夹角小于5～8°时，则不会形成涡流；由此推论只要送风口的出流中，相邻的流线扩张角小于5～8°。

除了要满足单向流洁净室3项特性指标的要求外，还应满足《洁净室施工及验收规范》（JGJ 71—90）规定的回风口风速不应大于2.0 m/s，并且回风口高度和洁净室室宽的比值应大于或等于0.1的条件。在一般应用中，回风口设在低于工作区下限高度0.8 m以下。药厂气流流行检测的目的及方法测点布置：垂直单向流（层流）洁净室选择纵、横剖面各一个，以及距地面高度0.8 m、1.5 m的水平面各1个。

水平单向流（层流）洁净室选择选择纵剖面和工作区高度水平面各1个，以及距送回风墙面0.5 m和房间中心处等3个横剖面，所有面上的测点间距均为0.2～1 m。使用发烟笔、干冰等产生烟雾，用摄像机拍摄烟雾流向。移动发烟源，记录高效下每一点的烟雾流动，证明气流流型符合GMP的要求。静态、动态下均需验证。

2.4 尘埃粒子数

洁净区/洁净室尘埃粒子的测试方法是采用计数浓度法，即通过尘埃粒子计数器测定洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某粒径的悬浮粒子数，来评定洁净室（区）的悬浮粒子洁净度等级。确认洁净室（区）送风量和压差达到要求后，洁净室的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应。静态测试时，室内的测试人员不得多于2人，单向流，测试应在净化空气调节系统正常运行。时间不少于10 min后开始。采样点一般在离地面0.8 m高度的水平面上均匀布置；采样点多于5点时，也可以在离地面0.8～1.5 m高度的区域内布置，但每层不少于5点。确认洁净室送风量和压差达到要求后，进行采样。单向流采样时计数器采样管口朝向应正对气流方向，证明满足洁净室要求。

3 单向流的设计

单向流[3-5]形式多样，在设计中要注意以下几点：基于对生产成本和系统洁净效果以及稳定性的考虑，现代医药行业的A级洁净层流区域的建设基本上是由FFU层流罩来建造的。而传统的层流罩，由于其存在着一系列难以解决的弊端和缺陷，比如产生层流方面，风机方面，整个系统只有一台风机，这对风机的要求非常高。一旦风机出故障，整个系统就会陷入瘫痪无法运行。密封性方面。无论是箱体中的中效还是末端的高效，由于固定方式的局限，很容易产生泄漏。气流的泄漏是没有办法弥补的，对于整个系统来说是一个致命的缺陷，将直接影响到保持系统的洁净度，会增加厂家生产成本。而一旦产生泄漏，在系统中安装压差表是没有任何意义的。以及寿命、噪声、维护方面的不理想，几乎已经退出了洁净系统的建造主流。所以现在大部采用自带风机的FFU和外置风机吊顶系统。FFU是末端送风装装置，这种装置自带动力、并且把所有过滤功能模块化。风经经过FFU顶部将空气吸入并经HEPA过滤，过滤后的洁净空气在整个出风面以（0.45±20）%的风速均匀送出。气流通过高效过滤器后，距离操作点越远，速度损失越大，所以在保证生产、维修的必要空间条件下，高效过滤器尽量放低。之前的设计是FFU吊在吊顶下，外置风机跟吊顶平，设备上方的单向流限制使用FFU，现在也有用框架将外置风机放低，不锈钢板隔断的样例。使用固定隔断或活动围帘将操作区隔开，围帘的下沿一般比操作面低100 mm。

单向流的目的是保护生产过程，将微粒迅速带走，设计时要让气流先通过操作点，例如灌装时，避免在灌装点气流前方布置支架、接管等易积尘、产尘部件。用SOP规范生产、维修操作，不得在灌装点上方传递物件，不得让身体经过灌装点上方。紊流除尘埃粒子的原理是空气置换、将室内尘埃粒子浓度稀释，单向流除尘埃粒子的原理是靠速度，将尘埃粒子带走，所以要保证速度。单向流区域与背景区的压差要根据使用情况来设计。象灌装等生产高风险区，单向流区域对背景区应正压，称量等产尘区域，单向流区域对背景区应负压，有毒有害物质产生的环节，应使用密闭隔离操作器或手套箱。

随着GMP的不断发展，对洁净室的要求就不断提高，对于药厂就有广泛地应用的单向流，要不断地进行设计和验证，是一项长期的工作。

[1]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.中华人民共和国卫生部令第79号《药品生产质量管理规范（2010年修订）》[M].北京：中国标准出版社，2010.

[2]吴鹏.垂直单向流[J].黑龙江纺织，2009（2）：28-30.

[3]许钟麟.空气洁净技术原理[M].上海：同济大学出版社，1998.

[4]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南（厂房设施与设备）[M].北京：中国医药科技出版社，2011.

[5]电子工业部第十设计研究院.空气调节设计手册[M].北京：中国建筑工业出版社，1983.