药品共线生产的风险及控制

杨 军

(中石化上海工程有限公司，上海 200120)

药品是一种特殊的产品，用于预防、诊断和治疗人们的各种疾病。因此药品的质量事关千百万人的生命安全与身体健康，必须完全符合法定标准而不能有任何的偏差。同时药品必须具有安全性和有效性，必须在医生的指导下使用，符合其预定的用途。如果一个病人使用了不合格的药品，或用错了药品，就会对其身体健康产生影响，甚至对其生命安全造成重大威胁。

药品在生产过程中，会面临众多的影响质量的风险因素，典型的如污染、交叉污染、差错和混杂等。因此厂房设施必须具备基本的生产条件，以确保能生产出合格的产品。

中国2010年颁布的《药品生产质量管理规范》(以下简称：药品GMP)对厂房设施提出了一系列基本的要求[1]，如厂房设施应能满足药品工艺和生产管理的要求，要最大限度的避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生；厂房设计应综合考虑工艺流程、设备布置、空调系统的合理设置，生产环境的洁净等级要符合药品质量要求；应根据所生产的药品特性、用途等，综合考虑厂房设施的独立、专用和共用的需求。要有合理的操作空间设计、压差控制、送排风措施等，以保证生产过程中的药品质量安全。

药品的生产可以有多种不同的生产方式，如独立厂房，独立生产区，共用生产区专用设备，共用生产区共用设施等[2]。为避免污染与交叉污染，确保药品的生产质量，最有效的办法是单一品种的独立生产设施与设备，但这会耗费大量的建设资源，带来商业生产成本的极大提高，不具有普遍性和可持续性。因此对于不属于高致敏性、高活性的产品而言，共线生产设施仍是目前医药工业的主流生产方式。在国际制药工程协会颁布的“基准指南第二册 '口服固体制剂'”(ISPE Baseline Vol.2 - Oral Solid Dosage)[3]中，这种生产方式，又称为“多目的生产设施”(Multi-Purpose Facility)，即不同的药品在同一个生产设施内同时生产，人流和物流通道共用，生产设备与设施在做好清场和清洁验证的前提下可共用。因此这一生产方式的最大风险，就是不同药品之间以及同一药品不同批次之间产生的交叉污染。

交叉污染来自于生产过程中的物料粉尘的散发，工艺设备、生产工器具和操作场所生产结束清洁后的残留，操作人员在不同工序之间的生产活动，以及空气的传播等，是药品生产过程中影响药品质量和安全的最主要的风险因素之一。

工程设计人员必须深入了解药品的特性，加强对药品生产过程的认知与了解，通过对共线生产过程中的潜在风险进行识别与判断，确保质量风险可控，确保生产出合格的产品。

本文将以口服固体制剂(Oral Solid Dosage，OSD)生产设施的工程设计为例，根据药品GMP的基本要求，对多品种OSD生产过程进行风险识别与评估，并采取可靠的技术措施，对风险加以有效的控制。

1 共线生产的风险识别

口服固体制剂是我们生活当中最普遍使用的药物剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂等。以常见的片剂/胶囊为例，其基本的制备工艺如图1。

这一生产过程属于固体物料的物理加工过程。其最大特点在于间歇操作，每个生产工序均包含了固体物料的进出料和上下游工序间物料的频繁转运，生产过程中不但容易产生物料的混杂与差错，同时固体物料的加工和处理过程，本身亦会产生大量的粉尘，通过空气的扩散而产生交叉污染。这是口服固体制剂操作过程中的最大风险所在。

图1 固体制剂生产工艺流程示意图

避免生产过程的交叉污染与混杂风险，是口服固体制剂工程设计中需要重点考虑的问题。我国药品GMP规定[1]：“不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能”(第一百八十八条)、“在分隔的区域内生产不同品种的药品；设置必要的气锁和排风；空气洁净度级别不同的生产区域应该有压差控制；应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；采用密闭系统生产；…”(第一百九十七条)。这些方法与措施，将指导我们在工程设计中采取有效措施，控制药品共线生产的风险。

2 共线生产风险的控制

2.1 生产操作的密闭化

基于口服固体制剂生产的固有特性，其加工工艺过程将不可避免的产生粉尘。因此必须从操作方法上加以改进，从源头上对粉尘加以控制。

传统的口服固体制剂的生产，由于工艺落后，装备简陋，存在大量的开放式的手工操作，由此产生了大量粉尘的散发及扩散。随着生产技术的不断进步与制药新工艺新装备的不断涌现，固体制剂的许多操作工序都实现了密闭化。图2所示为优化后的口服固体制剂生产工艺流程图，其中强化混合制粒+沸腾干燥的制粒连线设备取代了传统的开放式的槽型混合机+摇摆式颗粒机的制粒方式；开放的孛荠式糖衣锅被密闭操作的高效包衣机所替代。随着手工加料被真空输送系统(PTS)所替代，以及密闭周转容器(BIN)的大量使用，使得口服固体制剂生产实现了密闭化的操作，减少了加工处理与转运过程中粉尘的散发。

在上述工艺过程中，粉尘散发最严重的原辅料的粉碎过筛和称量操作均在下降式气流柜(DOWNFLOW BOOTH)内进行，产生的粉尘被下沉气流所压制。加工处理后的粉体物料通过PTS系统加入强化混合制粒机，制得的湿颗粒通过气流输送管道进入沸腾干燥机，干燥所得的颗粒经密闭管道真空输送至整粒机整粒后进入周转容器(BIN)，混合后的容器本体经液压提升至压片机加料斗加料，最后得到所需的片子。这样实现了从“制粒-干燥-整粒-混合-压片”这一过程的全密闭操作和转运，物料通过PTS一次加入混合制粒机，经过密闭系统的一系列加工处理和转运，最后得到成型的片子。另外对于包衣和内包装加料，亦采用了液压提升加料的方法，这一方法有效的降低了物料处理和转运过程的粉尘散发，减少了交叉污染的风险。

图2 优化口服固体制剂生产工艺流程图

Fig.2 Optimized OSD process flow diagram

2.2 合理的空间设计

由于口服固体制剂的间歇生产工艺，生产过程中不同品种、同一品种不同规格的原辅料、中间品和成品等必须在上下游工序间频繁的转运，由此造成生产区域物料流线的往复与交叉，极易引起差错与混杂，因此一个合理的空间设计和物料流线安排非常重要。

根据药品GMP第一百八十八条：“不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能”[1]。因此在工程设计中，首先必须按照药品GMP的要求，对每一个物料暴露的操作岗位都提供独立的操作空间，避免在一个空间中同时进行多个品种的生产，以免引起交叉污染。同时必须注重空间设计，避免因岗位的过度拥挤而产生差错和混杂。例如对于物料的前处理称量区域，要提供足够的空间，避免称量前和称量后物料的混杂。对于压片岗位，要合理设计空间方便物料进出的通畅。图3、图4分别为改进的物料前处理称量区域和压片区域布置图。

图3 物料前处理称量区域布置图 图4 压片区域布置图

Fig.3 Materials pre-treatment and weighing area layout Fig.4 Tableting area layout

其次，对于不同的生产工序，要按照生产流程顺序布置，尽量缩短物料的转运距离，避免大量固体物料转运路线的无效往返，减少交叉混杂的可能和不同操作之间的互相干扰，同时也可减少劳动强度，提高生产效率。

图5 口服固体制剂模块分区图

目前工程上普遍采取了模块化的设计思路(又称单元布置)[4]，就是根据具体生产工艺流程，将同类的或相似的操作工序集中区块布置，形成各种加工处理工序模块。如图5，对于口服固体制剂而言，可分为物料前处理(称量)模块、制粒干燥模块、总混模块、压片、胶囊充填模块、包衣模块、内外包装模块、物料中间储存模块以及器具清洗模块。

对单一的模块而言，可根据物料特性和操作工艺，配置不同的工序与设备，例如对于制粒干燥工序而言，可根据物料处理工艺，分别采取(1)强化混合制粒+沸腾干燥；(2)强化混合制粒+烘箱干燥；(3)一步制粒干燥；(4)干法制粒等不同的制粒工艺；同时设备的批生产能力也可高低搭配，适用于不同批量和不同操作工艺的产品，以增加生产的灵活性。又如对于压片岗位，可根据片子的重量、片子的几何尺寸、批量的不同，灵活配置不同形式和产能的压片机，以适应不同品种的生产需求。根据不同模块的生产特点，设置针对性的辅助措施，包括除尘系统、压差控制、低湿系统、防爆排风等。因此模块化的设计思路，对于口服固体制剂多品种共线生产(特别是大批量生产)而言，是一种较理想的工程解决方案，它可适应不同品种、不同操作工艺、不同批量的生产，得到广泛的采用。

口服固体制剂车间除了平面布置外，还可利用建筑的高差进行垂直布置，利用重力输送物料。例如在建筑的上层进行原辅物料的预处理操作(如粉碎、过筛、称量、制粒干燥、整粒等)，在中间层进行压片、胶囊充填等操作、在下层进行内外包装等操作(如图6)。这种设计方案的特点是有效利用建筑空间，减少建筑占地面积，适用于建筑占地面积受限而产能需求较大的生产设施。

图6 口服固体制剂生产工序立体布置示意图

Fig.6 OSD vertical operation sketch

2.3 有效的压差控制

2.3.1 合理的气流组织与相对压差

为防止操作过程中的粉尘通过空气扩散至其他房间(岗位)而产生交叉污染，必须对空气流向进行控制。药品GMP“基本要求”第五十三条规定：“产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁”[1]。

图7 物料前处理区压差示意图

Fig.7 Different pressure sketch of OSD materials pre-treatment area

图8 压片区压差示意图

为确保操作间的洁净度，净化空调系统均采用顶送侧下回的方式，使室内空气形成自上而下的运动，限制室内悬浮粒子的扩散，同时也抑制了粉尘的飞扬。此外还必须考虑操作者的站位与送风/排风口及产尘点的相互位置，避免操作者对产品造成污染，也避免粉尘沾污操作者从而随操作者的移动扩散污染。

相对压差值的大小可根据粉尘散发的程度、操作的频繁程度以及整个区域的风量平衡和压差梯度综合考虑。药品GMP“基本要求”第四十八条规定：“洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10 Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度。”[1]这里提到的“适当的压差梯度”，从工程角度而言，1.5Pa的压差即可有效控制相邻房间的气流方向，考虑到压差测量仪表的灵敏度和误差，设计最小压差值可取5Pa[4]。图7所示为物料前处理区域模块，保持粉碎、过筛等操作间与公共走道间最少5Pa的相对负压，即可有效避免粉尘向外的扩散。而对于压片操作而言，保持压片房间的相对负压可避免室内粉尘的扩散(如图8)。

2.3.2 气锁与前室的运用

图9 OSD前室示意图

Fig.9 OSD ante room skeches

压差是通过房间的送风量与排风量的差值而建立。当房门开启时，会造成风量差值的缩小。由于口服固体制剂生产的特点，物料必须在不同的工序间频繁转运，相应的操作间的门也会因频繁的开闭造成压差的短时间波动，当开启时间过长则会造成压差的消失，从而使得产尘操作间的粉尘往相邻房间扩散。为此需在进入产尘操作岗位前设置前室，确保产尘操作间的压差得到有效控制。

另外前室的设置，可以针对每一个房间(专用前室)，也可针对一个操作区域(共用前室)，取决于操作过程的粉尘散发程度以及压差控制措施的有效性。前者可彻底避免操作岗位之间的互相影响，但平面布置比较繁杂。而共用前室则可简化平面布置，方便生产操作，但操作间需设有风量自动平衡及压差报警装置，以对压差的变化做出及时有效的反应(如图9)。

2.3.3 优化的风量控制

图10 定风量/变风量控制示意图

由于产尘操作间的排风(回风)含有多少不等的粉尘，长时间运行后，净化空调系统的排风过滤器阻力增大，风量减小，原有的风量平衡被破坏。部分设备(如烘箱的送排风、压片除尘系统的排风)的间歇运行也会造成房间风量的变化。为避免相对压差受到影响，可采用如图10所示的空调控制方式。其中操作房间的送风通过定风量阀门(CAV)保持恒定，以确保房间有一定的换气次数。而回风/排风则设置变风量阀门(VAV)控制。正常操作时，除尘机开启，排风至室外。送风/回风/排风保持风量平衡，并维持原来的房间压差。而当操作结束，除尘风量变小，此时通过传感器测量房间风量和压差的变化情况，自动调节回风风量，保持原有的风量平衡，从而使压差得到有效控制。

2.3.4 高效的除尘设施

由于生产过程伴随有粉尘的散发，虽然采取了密闭操作工艺，但还存在着粉尘的散发，如粉碎过筛等。因此这些产尘岗位还需要设置高效除尘设施，将空气中的粉尘捕集除去。

图11 除尘示意图

除尘系统可分为集中式和分散式两种除尘方式(图11a，b)。前者通过设置中央除尘机组，将各除尘点的粉尘高效除去。该方法的优点是除尘效率高，排出的粉尘可集中回收处理，对环境和操作者影响小。而且除尘系统的排风属于空调系统的组成部分，系统风量保持平衡，房间压差波动比较小。但该系统灵活性较差，一旦除尘点设定就比较难以更改，且随空调系统连续运行，能耗较大。而后者则针对各个产尘岗位设置分散式的独立运行的除尘机组，灵活性强，可随工艺设备的操作同步运行。但由于除尘机组的排风位于操作区域内，虽然不会影响风量的平衡，但由于除尘机组的清理(更换过滤器)会产生大量的粉尘，从而污染环境，因此对于分散式的单机除尘机组，目前均考虑将除尘机组放置在非洁净区，且通过管道直接排至室外。在这种情况下，因为除尘机组的间隙操作，会破坏操作间的风量平衡。为此必须采取变风量控制(VAV)系统，以避免操作间的风量和压差产生波动而使气流组织受到影响，从而产生粉尘扩散风险。

3 总结

药品共线生产是目前制药工业普遍采用的生产方式，它可使多个产品共用同一个生产区及其附属设施，可降低建造和运行成本，经济效益显著。但由于多个品种在一个生产区内同时生产，而且各类药品的品种、剂型、用途均不相同，因此对具体的操作环境、平面布置、附属设施等有着各自不同的要求。但是GMP的要求是一致的，即必须防止生产过程中的污染、交叉污染、差错和混杂的发生。工程设计中必须始终贯彻这一 GMP原则，通过技术手段，最大限度的减少共线生产的风险，保证药品生产过程的安全可控，确保药品的质量符合要求，为社会的健康事业做出应有的贡献。

[1]中华人民共和国卫生部令79号.药品生产质量管理规范(2010年修订)[EB/OL].(2011-01-17).http://www.gov.cn/gongbao/content/2011/content_1907093.htm.

[2]住房和城乡建设部.GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范[S].北京:中国计划出版社,2008.

[3]ISPE Baseline Volume 2:Oral Solid Dosage Forms,2009.

[4]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南-厂房设施与设备[M].北京:中国医药科技出版社,2011.