101例药源性睡眠障碍文献分析

张东肃，蔡 乐，苏 晔，史 红，杨 梅，康 怡，朱 莹（首都医科大学附属北京朝阳医院药事部，北京 100020）

失眠按病因可分为原发性和继发性两类。其中，继发性失眠包括由于躯体疾病、精神障碍、药物滥用等引起的失眠，以及与睡眠呼吸紊乱、睡眠运动障碍等相关的失眠[1]。笔者对药物引起的睡眠障碍病例进行统计、归类和分析，旨为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国期刊全文数据库（CNKI）（1979 –2017年）、万方数据库（1990 – 2017年）和维普数据库（VIP）（1989 – 2017年）中有关药物致睡眠障碍的文献资料。

1.2 文献筛选

纳入标准：药源性睡眠障碍的临床研究及不良反应报告。排除标准：非病例报道、重复报道、信息不全或不清楚、所致睡眠障碍药物不明确或因非服用药物所致睡眠障碍的报道。

1.3 统计学分析

经检索符合纳入标准的文献资料共计68篇（文献资料年度分布在1988 – 2017年），包含101例病例。利用Excel软件，对入选病例的患者年龄、性别、给药途径、药物种类等信息进行统计，并着重对高风险药物进行分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

101例药源性睡眠障碍中，男性56例（55.45%），女性45例（44.55%），男女比例为1.24 : 1；年龄最大的92岁，最小的21 d。其中，文献报道1例出生21 d患儿因右面颊部出现多个3 mm大小的红色斑丘疹伴瘙痒，医生给予阿司咪唑片2.5 mg，3个多小时后，患儿出现嗜睡、呕吐。查体：嗜睡状，反应差，哭声较弱。轻度脱水貌，皮肤巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，光反射灵敏，四肢肌张力正常，吸吮反射、拥抱反射均可引出，但较迟钝。血清钾3.5 mmol·L-1，钠128 mmol·L-1，氯化物89 mmol·L-1。入院后给予补液纠正水电解质及酸碱紊乱。1 d后患儿反应如常，随诊1个月未见异常[2]。报告例数较多的为青中年患者（20 ～ 59岁），共计59例（58.42%）。详见表1。

表1 患者性别与年龄分布Tab 1 Distribution of patient's gender and age

2.2 给药途径及发生时间

101例药源性睡眠障碍中，给药途径分布情况如下：静脉注射26例（25.74%），口服给药66例（65.35%），皮下注射5例（4.95%），肌注给药4例（3.96%）。不良反应发生时间较广，除1例未明确说明发生不良反应时间外，其他100例不良反应中，用药当天出现睡眠障碍较多，共计62例（62.00%），仅1例发生在12周左右时间。不良反应发生时间分布情况详见表2。

表2 药源性睡眠障碍发生时间分布Tab 2 Occurrence time distribution of drug-induced sleep disorders

2.3 药品种类分布

101例引发药源性睡眠障碍的药品，共涉及14类53种药品。其中，涉及药品例次较多的如唑吡坦（7例），虽然其说明书中规定适应证为偶发性失眠症和暂时性失眠症的严重睡眠障碍治疗，但其说明书不良反应项亦表示其有可能引起噩梦、嗜睡、失眠症加剧等情况发生。因此，在应用本药期间，应限于短期使用并告知患者不能饮酒，并应确保有7 ～ 8 h睡眠，以降低次日早晨困倦的风险。具体引起药源性睡眠障碍的药品分布详见表3。

表3 药品类别分布及构成比Tab 3 Drug category distribution and constituent ratio

2.4 药源性睡眠障碍表现形式

101例药源性睡眠障碍中，表现为失眠46例（45.55%），嗜睡23例（22.77%），噩梦9例（8.91%），睡眠减少7例（6.93%），睡行症7例（6.93%），入睡困难4例（3.96%），失眠加重2例（1.98%），睡眠呼吸暂停2例（1.98%），意识模糊性觉醒1例（0.99%）。

2.5 药源性睡眠障碍的预后及转归

101例药源性睡眠障碍中，62例（61.39%）经减量或停药后未予特殊处理自行恢复，29例（28.71%）经停用怀疑致不良反应药品更换其他药品后恢复正常；10例（9.90%）经停药后给予地塞米松、地西泮、氧疗等对症治疗后恢复正常。无死亡病例。

3 讨论

3.1 不良反应发生人群特点

由表1可见，药源性睡眠障碍可发生于任何年龄段，小于20岁的青少年及儿童患者有可能因为反复呼吸道疾病，如鼻窦炎、扁桃体炎而影响睡眠。孟鲁司特钠作为一种白三烯受体拮抗剂，被广泛应用于鼻炎、哮喘等过敏性疾病的治疗。其可引起多种不良反应，最常见的是睡眠异常，一般在服用孟鲁司特钠后即可出现不良反应，少数患者出现在较长时间后，因此在服用孟鲁司特钠期间，建议临床医生应及时对患者及其家属进行相关培训，同时加强临床观察[3-4]。本研究结果显示，不良反应发生率最多的为青中年年龄段（20 ～ 59岁），共计59例（58.42%），且男女例数相当（男性29例，女性30例）。在成年人群中，常见疾病检出率从高到低依次为颈椎病、骨关节疾病、高血压、消化性溃疡、高血脂、糖尿病、冠心病[5]。此年龄段常见疾病涉及多个学科，使用多种药物情况较易发生。因此，在用药时应考虑患者自身体质、药物间的相互作用等情况，避免不良反应的发生。而对于老年患者，除患者个体自身因素外，也可能由于此类患者人群患有多种疾病，用药情况复杂多样，如不适宜的联合用药、患者自行购药等用药错误行为。因此，对于有潜在性不适当用药发生频次较高的，如心血管药物胺碘酮等药物在应用时，应加强临床观察和评价[6]。同时做好患者用药教育，避免严重不良反应的发生。

3.2 抗菌药物致药源性睡眠障碍情况

101例药源性睡眠障碍涉及14类53种药品，以抗菌药物居多（35例，34.65%），而其中又以喹诺酮类药物为多（18例）。其原因可能是喹诺酮类药物直接作用于中枢神经系统，增加了中枢神经系统兴奋性所致。同时，茶碱类等药物与喹诺酮类药物间相互作用也可引起中枢神经系统不良反应[7]。文献报道，大部分喹诺酮类药物不良反应多在短时间内发生，尤其要注意首次用药在30 min内患者的临床反应，同时要注意滴速的控制，如左氧氟沙星100 mL溶液滴注时间应不少于60 min，滴速过快易引起中枢神经系统等不良反应的发生[8]。

3.3 精神系统药物致药源性睡眠障碍情况

精神系统药物所致睡眠障碍亦较多（19例，18.81%）。神经病性障碍是利培酮用药后常见的不良反应之一，发生率较高，临床表现为失眠，可通过调整用药时间降低失眠情况的发生[9]。唑吡坦不良反应与剂量有相关性，尤其是在老年患者中，较为常见的某些中枢神经系统事件的发生与药物剂量和患者的敏感性相关[10]。在老年住院患者潜在不适当用药情况中，唑吡坦所占比例较高，其主要风险点为神经系统的药品不良反应以及跌倒骨折风险[11]。因此，建议临床医师在老年患者中应用此类药物时，应考虑老年患者生理等各方面因素，合理的选择药物剂量，减少无适应证用药情况并提示患者可能发生的不良反应风险。

3.4 其他药物所致药源性睡眠障碍情况

在其他药物中，如消化系统类药物西咪替丁是一种H2受体拮抗剂，可抑制胃酸分泌，疗效确切，价格适宜。但其可通过血脑屏障，有一定的中枢神经系统反应。而且，老年患者由于肾功能减退，对西咪替丁清除减慢，可导致血药浓度升高，更易发生或加重神经毒性反应。其次，中药及其制剂中如银杏叶提取物，其在临床上被广泛用于冠状动脉缺血等疾病，但其不良反应发生情况较多且多发生在中老年患者中，这也与其适应证与中老年患者常见病症有关。虽然说明书中未提及有睡眠障碍不良反应的发生，但文献中有此类报道[12]。由于中药制剂成分复杂，因此在滴注银杏叶制剂时需注意其溶媒的选择、滴注的速度以及疗程等情况，以减少不良反应的发生。

3.5 超剂量用药所致药源性睡眠障碍情况

101例药源性睡眠障碍中，有6例超剂量用药情况发生[2,13-17]，涉及药品包括唑吡坦2例，阿司咪唑2例，普罗帕酮1例，利巴韦林1例。其中，患儿误服药物导致睡眠障碍1例（阿司咪唑1例）。在患者取药时，药师应提示患者注意药品的保管，以避免儿童误服导致不良反应的发生。其次患者自行加量导致睡眠障碍2例（唑吡坦2例），唑吡坦血浆药物浓度达峰时间为0.5 ～ 3 h之间，由于患者个体的差异，达峰时间不一样，入睡时间亦不同。因此应建议患者在服用唑吡坦后卧床并保持环境安静，如出现嗜睡、噩梦等情况不应擅自调整剂量，应及时就医。用药剂量过大3例（阿司咪唑1例、普罗帕酮1例、利巴韦林1例），其中阿司咪唑和利巴韦林均发生于儿童。儿童作为特殊用药人群，其处于生长发育阶段，组织器官的生理功能和代谢尚不完善，因此药物的使用应与成人有别。阿司咪唑说明书中用法用量项写明该药用于12岁以上儿童及成人，每日一次，每次3 mg，且不宜超过推荐剂量服用。有文献资料[2]显示，1例患儿21 d，3.5 kg，口服阿司咪唑剂量2.5 mg，对于该例患儿选药不适宜，特应性皮炎好发于儿童，大多数于婴儿期发病，保湿润肤是治疗的基础，另外应注意饮食结构，避免生活中如环境情况等诱发因素。目前关于抗组胺药治疗特应性皮炎的随机对照研究显示，其对特应性皮炎相关的瘙痒有效性尚不能确定。在缓解抗过敏症状方面，疗效的个体差异较大，应综合评估患者具体情况再行决定[18]。对于该患儿，阿司咪唑剂量2.5 mg单次剂量过大，小儿用药剂量若按年龄计算，初生～ 1个月的小儿用药剂量为成人剂量的1/18 ～1/14。因此，建议临床医师在应用本类药物时，需注意结合患者个体情况进行综合评估，选用适当剂型如糖浆等液体制剂并调整适宜剂量，避免严重不良反应的发生。

普罗帕酮作为疗效确切，价格适宜的抗心律失常药物被广泛用于临床。其说明书规定用法用量为：一次100 ～ 200 mg，一日3 ～ 4次。治疗量一日300 ～ 900 mg，分4 ～ 6次服用。文献病例中有患者一次顿服600 mg，单次剂量过大，从而导致嗜睡不良反应的发生。因此，建议临床医生在应用本类药物时，注意药品说明书推荐的用法用量，避免超剂量用药，以减少不良反应的发生。

综上，药源性睡眠障碍涉及药品种类较多，临床表现形式多样，大多数经减量或停药后可好转或痊愈。在临床用药过程中，对特殊人群、既往有睡眠障碍病史者等，应加强对致睡眠障碍药物的临床应用观察，并进行适当的患者用药教育。此外，有大部分药品如孟鲁司特、唑吡坦、利培酮、西咪替丁、克拉霉素等药品说明书已提及在用药后会有此类不良反应情况发生，但如银杏叶提取物、复方甘草口服溶液、复方谷氨酰胺等小部分药品说明书却未提及，建议生产厂家完善药品说明书不良反应项下内容，以促进患者用药安全，减少药源性睡眠障碍的发生。

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