康复训练联合坦度螺酮对卒中后抑郁患者RBP4的影响

丁 玲， 肖 波

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是指脑卒中后急性期、恢复期或者后遗症期所伴发的抑郁状态，它属于继发性抑郁的一种, 是脑卒中常见并发症之一。PSD是目前阻碍卒中患者神经功能及日常生活能力恢复的重要因素。近年来，PSD已成为临床上最常见的一个问题。但目前诊治的情况不容乐观，对PSD的总体认识水平较低，大多数抑郁症状并未引起患者、家属及医师的重视。本研究通过对本院收治的118例PSD患者实施不同的治疗措施，以探讨康复训练联合坦度螺酮对脑卒中患者抑郁程度的改善情况，报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)患者年龄40～80岁；(2)诊断符合全国第4次脑血管病学术会议制定的诊断标准[1]，并行头部CT/MRI证实；(3)卒中前无严重残疾(改良Rankin评分≤2分)；(4)生命体征平稳，能完成康复治疗；(5)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)>8分，但<35分；(6)签署知情同意。排除标准：(1)存在严重的神经功能缺损，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke,NIHSS)评分≥15分；(2)存在明显智力障碍、意识障碍、严重认知功能障碍、失语等，不能配合完成全程治疗；(3)严重肝肾功能障碍者及心肺功能障碍，不能耐受康复训练;(4)有精神病阳性家族史和个人史；(5)有自身免疫性疾病或者服用过免疫抑制剂患者；(6)治疗期间再次发生脑卒中。

1.2 选择2015年3月-2017年8月神经内科及门诊符合上述标准的脑卒中患者134例，将患者随机分为4组，研究过程中有16例发生脱落，最后共有118例患者纳入统计分析。4组患者在性别、年龄、受教育年限、病程、卒中性质、抑郁程度、神经功能、日常生活能力、血清RBP4水平等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1、表3)。

1.3 治疗方法 将患者随机分为A、B、C、D 4组，每组30例。所有患者均接受脑血管病常规治疗(参照《中国脑血管病防治指南》2005版本)：包括脑梗死和脑出血，如阿司匹林抗血小板聚集、胞二磷胆碱营养神经、阿托伐他汀钙抗动脉硬化等处理，均予以健康教育、针灸、高压氧等治疗，同时对基础疾病如高血压、糖尿病、心脏病等予以对症支持治疗。B组在常规治疗基础上联用抗焦虑/抑郁药物(枸橼酸坦度螺酮胶囊，四川科瑞德制药有限公司生产，商品名：律康，国药准字：H20052328，规格：24粒/盒，用法：10 mg/次，口服，3次/d)的方法进行治疗。C组在常规治疗基础上予以康复训练联合坦度螺酮治疗。D组常规治疗加康复训练治疗。康复训练由专业的康复治疗师进行康复训练，主要内容为：(1)床上患侧肢体良肢位的摆放；(2)肢体肌力在Ⅱ级以下在床上进行肢体被动运动；(3)肢体肌力在Ⅱ级以上进行体位转移、坐位与站立训练、步行训练，上下楼梯训练；(4)日常生活能力训练如进食、穿衣、个人卫生等。训练强度为1 h/次，每周5次，连续治疗4 w。4组患者在入院时即建立脑血管疾病管理档案，同时要求按表格如实记录其日常生活中服药情况，血压、心率等的情况。

1.4 不良事件 虽然康复训练及坦度螺酮比较安全，但在研究中也可能出现一些不良情况，均如实记录在病例观察表中，并如实对患者予以对症处理。在治疗过程中，密切观察患者的神志、步态、恶心、倦怠、皮疹等，并监测肝肾功能。

1.5 观察指标及方法 所有患者均在卒中后抑郁确诊后及治疗终点的第2天清晨空腹抽取新鲜肘静脉血检测血常规、凝血功能、血脂、心肌酶学、肝功能、肾功能；同时抽取4 ml静脉血EDTA抗凝，室温下静置30 min后，4000 r/m离心10 min，取血清储存在-70 ℃低温条件下备用。血清RBP4采用酶联免疫吸附法(试剂购于生物科技有限公司)，使用专用试剂盒并严格按照试剂盒说明操作。所有患者均由康复治疗师进行疗效评定：(1)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评定抑郁状态，以治疗前后的减分率=(治疗前分数-治疗后分数)/(治疗前分数)×100%为指标，基本痊愈大于75%；显效50%～75%；好转25%～50%；无效小于等于25%；(2)NIHSS评分主要评估脑卒中患者的神经功能缺损程度，分值越高神经功能缺损越重；(3)Barthel指数评定日常生活能力。

2 结 果

2.1 治疗有效率 根据治疗前后HAMD的减分率，A、B、C、D各组总有效率分别为36.7%(11/30)、62.1%(18/29)、82.8%(24/29)、60.0%(18/30);B、C、D组的有效率均高于A组，4组相比，C组有效率最高,差异有统计学意义(见表2)。

2.2 不良事件 B组有1例患者出现恶心、胃胀，予以口服雷尼替汀可缓解；C组有1例患者在做康复时出现头晕、心悸，休息后缓解。

2.3 4组患者治疗前抑郁程度、日常生活能力、神经功能缺损评分、血清RBP4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后患者抑郁程度减轻，神经功能缺损减轻，日常生活能力提高，RBP4水平下降，各组相比，C组效果最明显，差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表1 4组患者治疗基线资料比较

表2 各组治疗后有效率(n)

与A组比较*P<0.05；与B组、D组比较☆P<0.05

表3 4组患者治疗前后HAMD评分、BI评分、NIHSS评分和血清RBP4比较分)

与治疗前比较*P<0.05;与A组比较☆P<0.05；与B组、D组比较#P<0.05

3 讨 论

PSD容易损害注意力、学习能力及记忆功能，不仅可以使神经功能缺损恢复时间延长、生活质量下降，重度抑郁者可伴有自杀倾向，甚至可以使死亡率增加，增加脑卒中的复发率和死亡率[2]。是目前阻碍卒中患者神经功能及日常生活能力恢复的重要因素。

目前治疗PSD主要有心理治疗、药物治疗和康复训练等多种治疗手段[2]，药物治疗主要使用抗抑郁药，如单氨氧化酶抑制剂 (MAOIs)、三环类药物 (TCAs)、5-HT再摄取抑制剂(SSIRs)等。药物在使用时可能会出现药物毒性作用。如抗胆碱作用、心脏毒性作用、性功能障碍和“撤药综合征”等不良反应。但临床上往往会认为卒中后患者出现抑郁是一件很自然而且是不可避免的事件，对于卒中后抑郁治疗的存在忽视。很多临床医师认为只要患者的躯体情况改善，其抑郁情绪就会随之好转。有些临床医师不愿意给年龄较大的患者使用抗抑郁药，他们担心这些药物的不良反应，担心共病情况下的多种药物间的相互作用。此外，缺乏治疗老年抑郁症患者的经验也是原因之一。坦度螺酮是一种新型抗焦虑/抑郁药。其作用机制完全不同于传统的安定类药物，无成瘾性、耐受性、戒断反应和损害认知功能的作用；不同于三环类或单胺氧化酶抑制剂，具有独特的化学结构和神经药理作用，主要通过激动5-HTlA自身受体,调节从中缝核投射至海马的5-HT受体，抑制行动抑制系统的5-HT效应,发挥抗焦虑作用[3,4]；坦度螺酮还可使5-HTlA受体产生显著的向下调节，从而产生抗抑郁作用[5]。临床上已有将该药联合帕罗西汀等药物治疗卒中后抑郁的报道。

近几年，随着对康复治疗的重视，康复治疗在治疗PSD方面的研究逐渐增多。现代康复技术包括Brunnstrom、ROOD、Bobath技术、Bobath技术(神经发育疗法)为康复训练的核心，包括：肢体被动运动、站立训练、步行训练、平衡训练等训练方法，根据现代的研究表明，人脑具有一定的可塑性，通过运动可以促进人脑组织部分重建和功能重组[6],从而改善患者肌力、行走能力等，有利于减少卒中患者神经功能缺损和功能依赖，增加社会参与度，使患者树立信心；同时运动训练后机体代谢水平增高，减少代谢废物堆积，促进神经系统恢复；再者，运动训练能提高中枢神经系统去甲肾上腺素和5-羟色胺的含量，使人保持情绪高涨、思维敏捷，倾向于与外界交流，起到抗抑郁作用[2]。因而康复功能训练可以减少PSD的发生，缩短PSD 的病程。Lai等[7]研究发现，进行循序渐进和规范化的治疗性身体锻炼有助于减轻卒中后的抑郁症状，并能改善抑郁患者的生活质量。

本研究将坦度螺酮与康复训练联合用于PSD的治疗，结果显示，治疗4 w后，C组总有效率最高，提示二者干预治疗的疗效优于单用药物或康复训练。其原因可能是坦度螺酮和康复训练合用可以发挥协同作用，从社会-心理学及药理学等方面综合治疗，临床效果更佳。

视黄醇结合蛋白4(RBP4)是 2005 年Yang等鉴定出的一种新的脂肪因子[8]，主要由肝细胞和脂肪细胞分泌，是一种分泌型的视黄醇结合蛋白，其功能是在血液中转运视黄醇。广泛存在于人体血清、脑脊液、尿液及其他体液中。已有研究表明，脑卒中后抑郁患者的RBP4水平明显升高，并且其浓度变化与抑郁严重程度显著正相关，其发生机制有可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的活性有关，当机体处于应激状态，免疫系统受到激活，使得HPA轴功能亢进，糖皮质激素分泌增加，促进脂肪组织合成并释放RBP4，引起卒中后患者的RBP4水平升高，从而产生抑郁情绪。提示血清RBP4有可能参与了卒中后抑郁的发病过程，并在一定程度上可反映脑卒中后抑郁的严重程度[9,10]。本研究结果显示，治疗后各组患者血清RBP4水平下降、抑郁程度减轻，日常生活能力提高，神经功能缺损减轻，各组相比，C组效果最明显，差异有统计学意义(P<0.05)。推测可能因为坦度螺酮联合康复训练可影响神经内分泌系统，减轻脂肪组织释放细胞因子，降低血清RBP4等的表达，起到缓解抑郁的作用。

综上，坦度螺酮联合康复训练治疗PSD的疗效优于单用坦度螺酮或康复训练，可以降低血清RBP4水平，为PSD患者的治疗提供新的思路。不足之处为研究纳入的样本含量不够大，观察时间较短，有待以后大样本长时程的研究来进一步探讨二者对PSD的疗效和安全性。

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