黄芪桂枝五物汤加味治疗冠心病心绞痛的系统评价

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冠心病心绞痛是在冠状动脉粥样硬化基础上因劳累、情绪激动、饱食、受寒等原因，使心肌负荷增加引起心肌急剧、暂时缺血、缺氧的临床综合征，多发生在40岁以上人群且男性多于女性[1]。心绞痛是单一原因死亡率最高的疾病，且冠心病的发病率逐年上升，并有年轻化的趋势。中医书籍中虽无冠心病心绞痛一词，但根据胸痛、胸闷、心悸、气短等临床症状，归属于中医学“胸痹”“心痛”等范畴。张仲景在《金匮要略·胸痹心痛短气篇》中首次高度概括了胸痹病机，创立了“阳微阴弦”理论，认为胸痹的病机关键在于阳微阴弦，心脉痹阻不畅，不通则痛。黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略》，由黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣等药物组成，具有益气温经、和血通痹之功。黄芪桂枝五物汤治疗稳定型心绞痛的临床研究报道逐年增加，本研究系统评价黄芪桂枝五物汤加味治疗冠心病心绞痛的临床疗效及安全性，为临床决策提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 有明确诊断标准的冠心病心绞痛人群。

1.1.3 干预措施 治疗组：符合现代冠心病心绞痛指南的西药常规治疗(包括口服阿司匹林、硝酸酯类、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙离子通道阻滞剂、他汀类及相应并发症治疗等)，同时加用黄芪桂枝五物汤，剂量不限；对照组：仅采用西药常规治疗。

1.1.4 结局指标 临床总有效率，心电图改善，心绞痛发作频次及不良反应情况等。

1.2 排除标准 以严重心律失常、急性心肌梗死、肝肾功能严重异常、合并中度以上高血压等心绞痛病人为主要对象的临床研究文献；非临床随机对照试验；文献设计不严谨(数据有误或不完整)；动物实验、个案报道或综述；重复发表的文献。

1.3 检索策略 计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(WANFANG)、中国生物医学文献数据库(CBM)、美国国立医学图书馆(PubMed)、Cochrane图书馆建库至2016年12月的文献。中文检索词包括黄芪桂枝五物汤、冠心病、心绞痛、胸痹、心痛等，英文检索词包括Huangqi Guizhi Wuwu decoction，huang qi gui zhi wu wu decoction，coronary atherosclerotic heart disease，coronary heart disease，CHD。

1.4 文献筛选 由两名研究者按照冠心病心绞痛的纳入与排除标准分别对文献进行检索，意见不一致时通过请教专家讨论决定。

1.5 质量评价 由两名研究者分别评价文献质量，应用 RevMan5.3软件风险评估工具，按照随机方法、分配隐藏、盲法、失访和意向性分析的情况评估每个RCT的质量，意见不一致时通过请教专家讨论决定。根据文章描述将风险评估分为“不清楚”“高风险”“低风险”等[2]。

1.6 资料提取 制定文献信息提取表，内容包括：作者姓名、发表时间、试验例数、诊断标准、病人特征(年龄、心绞痛病程及程度、心绞痛分型)、治疗疗程、处理转归、随访、不良反应等。

1.7 统计学处理 数据分析应用RevMan5.3软件进行Meta分析，计数资料采用比值比(odds radio，OR)，计量资料采用均数差(mean difference，MD)，两者均以95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)表示；异质性分析采用I2检验，Cochrane系统评价中，I2≤50%时其异质性就可以接受。I2<50%采用固定效应模型，I2>50%采用随机效应模型；敏感性分析通过去除高质量或低质量研究及排除权重最大的研究进行；发表偏倚用倒漏斗图表示[2]。

2 结 果

2.1 检索结果 按照检索策略进行检索，共检索出146篇文献，均为中文文献。通过阅读文献题目和摘要排除重复文献、动物实验、个案报道文献81篇，进一步阅读全文后，排除非随机对照研究，最终纳入6篇临床随机对照试验[3-8]。

2.2 纳入研究的基本情况

2.2.1 纳入研究的基本情况 6个RCT共纳入病人742例，其中男476例(64.15%)，女266例(35.85%)；年龄40岁～80岁；4篇文献[3-4，6-7]提及心绞痛病程时间为2个月至15年，2篇文献[4，6]提及心绞痛病程程度，3篇文献[3-4，8]提及心绞痛分型；治疗剂量为水煎200 mL，每日1剂，早晚各1次，疗程为4周[3-4，7]、8周[5-6，8]。详见表1。

表1 纳入研究的基本情况

2.2.2 结局指标 6篇文献[3-8]均采用总有效率、心电图改善率、心绞痛发作频次作为主要评价指标，2篇文献[4-5]以及心绞痛发作频次作为评价指标，2篇文献[4，8]以硝酸甘油用量作为评价指标，1篇文献[6]以主要症状改善情况作为评价指标，1篇文献[7]以实验室检查结果作为评价指标，1篇文献[8]以生存质量、日常生活能力评分作为评价指标，2篇文献[6-7]提及不良反应，其余4篇文献未提及不良反应。

2.3 质量评价(见表2)

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.4 疗效评价

2.4.1 临床总有效率 6项研究[3-8]均对临床总有效率进行了评价，各试验间异质性较小(P=0.43，I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析，结果显示治疗组临床总有效率与对照组比较，差异有统计学意义[OR=4.25，95%CI(2.85，6.34)，P<0.000 01]。提示黄芪桂枝五物汤可显著提高临床总有效率。倒漏斗图显示左右不对称，提示可能存在发表性偏倚。详见图1、图2。

图1 黄芪桂枝五物汤加味治疗冠心病心绞痛临床总有效率的Meta分析

图2 倒漏斗图

2.4.2 心电图改善率 6项研究[3-8]均评价心电图改变情况，各试验间异质性较小(P=0.97，I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析，结果显示治疗组心电图改善率高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.78，95%CI(1.98，3.90)，P<0.000 01]，提示常规西药联合黄芪桂枝五物汤能显著提高冠心病心绞痛病人心电图改善率。详见图3。

图3 黄芪桂枝五物汤加味对心电图改善影响的Meta分析

2.4.3 心绞痛发作频次 2项研究[4-5]提及心绞痛发作频次，各试验间存在统计学异质性(P=0.0009，I2=91%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示治疗组心绞痛发作频次低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.81，95%CI (-1.03，-0.59)，P<0.000 01]，提示常规西药联合黄芪桂枝五物汤加味能减少病人心绞痛发作频次。

2.4.4 其他指标 余圣仕[4]、范先基等[8]发现加用黄芪桂枝五物汤后可减少硝酸甘油用量，范先基等[8]进一步发现服用黄芪桂枝五物汤可提高病人生存质量和日常生活能力；张洁[7]发现加用黄芪桂枝五物汤可改善实验室各项化验指标，与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4.5 不良反应/不良事件 4个研究[3-5，8]未见明显不良反应，2个研究[6-7]对不良事件进行描述，主要为头痛、头晕[7](服用硝酸异山梨酯所致)、乏力[6](服用他汀类所致)等。

3 讨 论

本研究通过对黄芪桂枝五物汤加味联合西药常规治疗冠心病心绞痛的有效性和安全性进行系统评价，结果发现黄芪桂枝五物汤能提高临床总有效率，改善心电图，降低心绞痛发作频率和持续时间，减少硝酸甘油用量，提高生存质量和日常生活能力。但由于各项试验纳入例数偏少、质量偏低，结局指标及不良事件报道不全面，且缺乏远期预后指标观察，对评价结论可靠性产生了不同程度的影响。基于以上问题，建议今后的研究应规范临床研究方案，依据循证医学和流行病学原则进行大样本随机双盲对照实验，从而进一步验证其疗效，为中医药防治冠心病心绞痛提供高质量科学依据。

参考文献：

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[2] 罗杰,冷卫东.系统评价/Meta分析理论与实践[M].北京:军事医学科学出版社,2014:76;122.

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[4] 于圣仕.黄芪桂枝五物汤加味治疗142例冠心病心绞痛患者[J].中西医结合心脑血管病杂志,2015,13(11):1300-1301.

[5] 崔建平.黄芪桂枝五物汤加味治疗冠心病心绞痛临床研究[J]. 中医中药,2015(6):206.

[6] 贾珍军.中西医结合治疗老年气虚寒凝型稳定性心绞痛45例临床观察[J]. 北京中医,2007,26(9):587-589.

[7] 张洁.黄芪桂枝五物汤加减治疗阳虚寒凝型胸痹心痛40例[J].吉林中医药,2005,25(5):19.

[8] 范先基,李俊,杨子玉.黄芪桂枝五物汤加味治疗冠心病心绞痛80例[J].河南中医,2013,33(8):1211-1213.