厄洛替尼联合长春瑞滨治疗老年晚期食管癌的疗效分析

食管癌是消化系统最常见的恶性肿瘤,近年来发病率持续上升。据调查显示[1],全球每年约20万人死于食管癌,而我国是食管癌的高发地区,约占全世界食管癌总人数的一半以上。老年人由于免疫力低下,对化疗耐受性低,因此如何尽量延长老年晚期食管癌病人的生命和改善生活质量是我们一直关注的焦点。我院应用厄洛替尼联合长春瑞滨治疗老年晚期食管癌，取得较好效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2012年12月至2015年2月期间96例老年晚期食管癌病人,按入院时间分为观察组和对照组,每组48例。观察组男31例,女17例;年龄60～84岁,平均(72±12)岁;发生于颈段食管部位28例,胸段食管部位20例;初治9例,复治39例;鳞癌40例,腺癌8例;TNM分期:ⅢB期29例,Ⅳ期19例。对照组男28例,女20例;年龄60～82岁,平均(71±11)岁;发生于颈段食管部位24例,胸段食管部位24例;初治8例,复治40例;鳞癌38例,腺癌10例;TNM分期:ⅢB期31例,Ⅳ期17例。纳入标准:(1)所有病人均经病理组织学和影像学、实验室检查确诊为食管癌晚期,且无法行手术或放疗后复发转移,在影像检查中肿瘤病灶直径>1 cm[2];(2)年龄>60岁,且Karnofsky肿瘤病人体力状况(KPS)评分>60分,预计生存期限>3个月。本研究经病人及家属同意,且签署知情同意书。排除标准:(1)1个月内有放疗或靶向治疗史;(2)存在放、化疗禁忌证者;(3)食道存在完全性梗阻者;(4)有器官移植史;(5)合并严重组织器官病变者;(6)精神、神经障碍不能配合治疗者。

1.2 治疗方法 2组病人均予以紫杉醇、顺铂和5-氟尿嘧啶化疗,治疗前12 h和6 h分别嘱病人口服地塞米松10 mg,并于治疗前60 min予以苯海拉明20 mg,肌注。第1天予以紫杉醇(南开允公药业有限公司,国药准字H20067037)注射液135 mg/m2+500 mL氯化钠溶液静滴3 h,用药前12 h和用药当日分别予以病人等渗葡萄糖溶液2000 mL,静滴,同时予以氯化钾、甘露醇和呋塞米利尿治疗,使尿量维持在2500 mL左右。于治疗开始后第1～3天予以顺铂氯化钠注射液80 mg/m2静滴2 h(贵州汉方制药有限公司,国药准字H20020272),5-氟尿嘧啶(远大医药黄石飞云制药有限公司,国药准字H20051137)500 mg/m2+500 mL氯化钠溶液静滴8 h。以上药物治疗21 d为1个疗程,连续治疗2个疗程(共6周)。对照组在此基础上予以长春瑞滨(长春远大国奥制药有限公司,国药准字H20041927)25 mg/m2+100 mL氯化钠溶液静滴,于治疗后第1天开始,1次/周,疗程6周。观察组在对照组基础上再予以厄洛替尼(上海罗氏制药有限公司,国药准字J20120060)口服,150 mg/次,1次/d,疗程6周。

1.3 疗效分析 临床效果采用世界卫生组织实体瘤近期客观疗效标准进行评估[3]:(1)目标病灶完全消失,临床症状彻底缓解,4周内无复发为完全缓解;(2)肿块长径缩小超过30%,临床症状明显好转,维持时间超过4周为部分缓解;(3)肿块长径缩小不足30%或增长不超过20%,临床症状稍有好转或无变化为稳定;(4)有一个或多个肿块长径继续增长超过入院时20%或出现新病灶,临床症状无好转或进行性加重为进展。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总人数×100%。于治疗前和治疗后分别对病人进行KPS评分评估[4],满分100分,包括10项,分数越高,健康状况越好,生活质量越高。

1.4 检测指标 分别于治疗前和治疗2个疗程后晨起抽取腹外周静脉血,离心后采用酶联免疫吸附法检测[5]血管内皮生长因子(VEGF)、巨噬细胞炎性蛋白-3α(MIP-3α)、C反应蛋白(CRP)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9),采用电化学发光法检测肿瘤标志物,包括癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原15-3(CA15-3)和糖类抗原19-9(CA19-9)。采用流式细胞法检测淋巴细胞免疫功能指标[6],包括CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。

1.5 随访 出院后通过电话、短信、微信和邮箱形式对所有病人进行随访,第1年每3个月随访一次,第2年每6个月随访一次。记录2组1年和2年生存率。不良反应包括血液毒性、气管炎、食管狭窄、放射性食管炎。

2 结果

2.1 治疗后临床效果比较 观察组治疗后总有效率高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 2组治疗后临床效果比较(n,%,n=48)

2.2 治疗前后肿瘤标志物比较 2组治疗后CEA、CA125、CA15-3和CA19-9水平均低于治疗前,且观察组治疗后CEA、CA125、CA15-3和CA19-9水平均低于对照组治疗后,差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3 治疗前后免疫功能比较 治疗后,观察组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于对照组,CD8+低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表2 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较

表3 2组治疗前后免疫功能指标水平比较

2.4 治疗前后KPS评分、VEGF和CRP比较 与治疗前相比,2组治疗后KPS评分均显著升高,VEGF和CRP水平均显著降低,且观察组治疗后KPS评分高于对照组,VEGF、CRP水平低于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05),见表4。

2.5 治疗前后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平比较 观察组治疗后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平低于对照组,2组治疗后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),见表5。

2.6 治疗后不良反应、1年生存率和2年生存率比较 观察组治疗后不良反应发生率低于对照组,1年生存率和2年生存率高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表6。

3 讨论

近年来,随着我国社会经济的迅速发展,人们生活水平不断提高,而工作、生活压力也持续上升,不规律饮食习惯、环境污染等原因导致食管癌发病率逐年增长。另外,老年人群随着年龄的增长,机体防御能力下

表4 2组治疗前后KPS评分、VEGF和CRP比较

表5 2组治疗前后MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平比较

表6 2组治疗后不良反应、1年和2年生存率比较(n,%,n=48)

降,导致老年人群疾病发病率较高,严重影响老年人生活质量。食管癌早期大多无明显临床症状,当机体发生不适就诊时多数已发展至中晚期,错过手术治疗的最佳时机,药物治疗现已成为中晚期食管癌病人重要的治疗方法。5-氟尿嘧啶多与紫杉醇和顺铂联合应用作为化疗的标准方案,但长期临床发现其复发率较高,且复发后再次有效治疗方案少,严重影响治疗预后[7]。长春瑞滨为新型的植物类抗癌药物,其在药效上与紫杉醇相似,能结合微管蛋白并抑制其聚解,继而抑制癌细胞分裂[8]。但临床数据发现,其虽能在一定程度提高临床疗效,但不良反应发生率较高,以血液毒性和放射性食管炎居多,严重影响治疗结果。厄洛替尼为一种跨膜糖蛋白的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,通过抑制多种合成激酶通路和癌细胞损伤后修复,阻止EGFR信号传导磷酸化,降低癌细胞增殖速度,提高化疗后癌细胞死亡率,增强肿瘤消灭作用,同时,还能够有效抑制新生血管形成,降低癌细胞侵袭和远处转移性;其与化疗药物合用能够有效增强各药物对癌细胞的敏感性,癌细胞死亡率明显升高,还可一定程度上缓解以上药物应用后所出现的一系列不良反应,安全性更高[9-11]。

肿瘤标志物是诊断肿瘤和评估治疗效果的重要指标,其水平变化反映了肿瘤发生、发展的全过程,其操作简便、快速和价格低廉等优势被病人广泛认可。CEA、CA125、CA15-3和CA19-9是目前临床较常见的食管癌肿瘤标志物[12],正常人或良性肿瘤病人机体内水平非常低,一旦发生肿瘤,其水平显著升高[13]。本研究结果显示,2组治疗后CEA、CA125、CA15-3和CA19-9值均低于治疗前,且观察组明显低于对照组,表明2种治疗方法均能够有效降低老年晚期食管癌病人肿瘤标志物水平,且厄洛替尼联合长春瑞滨组效果更明显,可能与联合用药可有效抑制顺铂耐药细胞株以及与5-氟尿嘧啶的协同作用有关。

VEGF可有效促进血管形成和肿瘤细胞增殖,在恶性肿瘤机体中呈高表达状态[14]。CRP是当机体遭受损伤或感染时所合成的急性非特异性免疫反应蛋白,在恶性肿瘤病人体内保持高表达状态,是治疗过程中疗效评估的重要指标之一[15]。MIP-3α可有效加快肿瘤细胞生长,增强其侵袭作用。MMP-2和MMP-9在肿瘤细胞中呈异常高表达状态,水平越高,肿瘤恶性程度越严重。本研究结果显示,2组KPS评分均高于治疗前,VEGF、CRP、MIP-3α、MMP-2和MMP-9均低于治疗前,且观察组治疗后KPS评分高于对照组,VEGF、CRP、MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平低于对照组,表明2种治疗方法均能够有效降低VEGF、CRP、MIP-3α、MMP-2和MMP-9水平,提高病人生活质量和自理能力,但厄洛替尼联合长春瑞滨抗癌效果更具优势,可加速癌细胞凋亡,改善机体炎性微环境,缓解肿瘤细胞对周围组织的降解,有效抑制肿瘤细胞转移和浸润。

国内外多项研究证实[16],肿瘤形成、发展的过程中,可产生或分泌可溶性因子,诱导CD8+产生,抑制CD4+形成和成熟,CD3+、CD4+水平下降,CD8+升高,造成CD4+/CD8+比值下降。本研究显示,2组治疗后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均高于治疗前,CD8+低于治疗前,且联合用药效果更为明显,表明厄洛替尼联合长春瑞滨能够有效增强机体细胞免疫功能。

临床疗效是评估整个治疗过程的最重要的部分,且用药治疗过程中极易产生细胞毒性反应等不良现象,甚至被迫停止治疗,因此,有效降低不良反应的发生率对治疗的最终临床效果具有重要意义。治疗后存活时间是评价治疗疗效的最直接体现,延长存活时间是晚期老年恶性肿瘤病人的主要目标。从上述结果可见,观察组治疗后总有效率高于对照组,不良反应发生率低于对照组,1年生存率和2年生存率高于对照组,表明厄洛替尼联合长春瑞滨临床效果更明显,不良反应少,安全性高,且存活率更高。

综上所述,厄洛替尼联合长春瑞滨治疗老年晚期食管癌临床效果更好,可降低肿瘤标志物水平,提高免疫力,缓解机体炎性反应,改善健康状况,安全性高,病人存活时间更久,抗癌作用强,预后更好,推荐临床广泛应用。

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