药物中间体β-卤代苯乙胺的简便合成*

余 健，李增增，蒋 婷，雷 千，盛回香，关梦丹，侯 坤，袁 莉，李 培，李 玲，唐 石

(吉首大学化学化工学院，湖南 吉首 416000)

抑郁症是以抑郁心境自我体验为中心的心境障碍的一种临床症状，主要表现为思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退、躯体症状和持久且显著的心境低落.[1]抑郁症已经成为一个严重危及个人和家庭的社会问题，给患者、家庭和社会带来极大负担.2013年全球抑郁症和恶劣心境者患病率已达12.8%，世界卫生组织(WHO)预测到2020年抑郁症将上升为全球第2位医疗问题.[2]近年来，对抗抑郁药物的研究有较大的进展，尤其是对苯乙胺类抗抑郁药物的研究成果显著.文拉法辛(Venlafaxine) 是4-甲氧基苯乙胺的衍生物[3]，能显著抑制5-HT和NE在神经突触部位的重摄取，微弱抑制DA的重摄取，有效改善抑郁病人的症状，尤其对重症抑郁症病人的治疗疗效显著.因此，基于苯乙胺类化合物骨架的结构修饰受到了药物化学家的广泛关注[4-7]，N-乙酰基-β-氯代苯乙胺衍生物作为一类具有抗抑郁活性的分子的合成中间体，其应用前景非常广阔.卤代烃与有机金属试剂的交叉偶联[8-10]及卤代烃之间的还原交叉偶联[11-13]现已成为有机合成的热点之一，在碳碳键构筑中得到广泛应用.由于天然的卤代烃和拟卤化合物在自然界中较少，因此主要通过人工合成的方法获取卤代化合物.笔者发展了一种简单、高效的2-乙酰氨基-3-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的合成方法，为含β-氯代苯乙胺结构单元的天然产物及药物分子的合成提供了一种简便途径.

1 仪器和试剂

仪器：AV ANCE 400 MHz超导傅里叶数字化核磁共振仪(瑞士Bruker公司)；ZF-1型三角紫外分析仪(上海骥辉科学分析仪器有限公司)；集热式恒温搅拌器(浙江省乐清市乐成电器厂)；RE-52AA型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；XT5A型显微熔点仪(北京市科仪电光学仪器厂)；DHJF-4002低温-恒温搅拌反应器(郑州长城科工贸有限公司).

试剂：乙腈、无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环均购自萨恩化学技术(上海)有限公司，均需经过进一步干燥除水处理；溴乙酸乙酯、二异丙胺、三乙胺、正丁基锂、二苄胺、对甲氧基苯甲醛、二氯亚砜均购自萨恩化学技术(上海)有限公司；碳酸钠和碳酸钾购自天津市科密欧化学试剂有限公司.

2 合成路线

图1示出各中间产物和目标产物的合成路线.

图1 2-乙酰氨基-3-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的合成路线Fig. 1 Synthesizing Route of Ethyl 2-Acetamido-3-Chloro-3-(4-Methoxyphenyl) Propanoate

3 实验过程

3.1 中间产物2的制备

在一个干净、干燥的250 mL Schlenk反应器中加入适当大小的搅拌磁子，盖上翻口塞子并密封好，充入N2.取1 720.0 mg(10 mmol)溴乙酸乙酯通过注射器注入到反应器，接着注入10 mL二氧六环.将Schlenk反应器固定在磁力搅拌器上搅拌，冰浴条件下滴加3 940.0 mg(20 mmol)二苄胺(1)，待溶液浑浊后撤去冰浴装置，置于常温下反应24 h即可终止反应.将反应后的浑浊液抽滤.滤液先用5%的NaHCO3和NaCl混合溶液洗涤2次，再用去离子水洗涤1次，取有机层干燥、抽滤、旋干得到中间产物N,N-二苄基甘氨酸乙酯(2)，白色固体，收率92%.

3.2 中间产物3的制备

在一个干净、干燥的250 mL Schlenk反应器中加入适当大小的搅拌磁子，盖上翻口塞子并密封好，充入N2.取6 mL四氢呋喃注入到反应器，接着注入1 416.7 mg(14 mmol)的二异丙胺.将Schlenk反应器固定在低温-恒温搅拌反应器上搅拌，待温度降至-40 ℃时，滴加正丁基锂5.6 mL(14 mmol，2.5 mmol/L己烷溶液).滴加完毕后自然升温1 h，再将温度降至-40 ℃，注入溶于4 mL四氢呋喃的2 833.6 mg(10 mmol)中间产物2.反应0.5 h后，注入1 579.3 mg(11.6 mmol)的4-甲氧基苯甲醛，室温下反应3.5 h后，注入4 mL饱和的NH4Cl溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥、抽滤、用柱层析纯化得到中间产物3，棕黄色固体，收率80%.

3.3 中间产物4的制备

在一个干净、干燥的250 mL Schlenk反应器中加入适当大小的搅拌磁子，取1 050.0 mg(2.5 mmol)中间产物3和480.0 mg(摩尔分数10%)Pd(OH)2于反应器中，加入25 mL无水乙醇，盖上翻口塞子并密封好，充入N2.在塞子上扎上大小合适的氢气球，在40 ℃下搅拌过夜.将反应后的浑浊液抽滤、旋干，用柱层析纯化得到中间产物4，浅黄色固体，收率88%.

3.4 中间产物5的制备

在干净、干燥的50 mL圆底烧瓶中加入适当大小的磁子，取478.5 mg(4 mmol)中间产物4于瓶中，加入4 mL二氯甲烷，开动磁力搅拌器，滴加16 mL饱和的盐酸甲醇溶液.室温下反应1.5 h后，冰浴条件下滴加1 427.6 mg(12 mmol)二氯亚砜，盖上塞子，温室下反应2 h.加入饱和Na2CO3溶液调至碱性，水相用乙酸乙酯萃取(30 mL×3).合并有机相，干燥，抽滤，用柱层析纯化得到化合物5，白色固体，收率79%.

3.5 目标产物6的制备

在干净、干燥的50 mL圆底烧瓶中加入适当大小的磁子，取515.4 mg(2 mmol)中间产物5于瓶中，加入4 mL二氯甲烷，开动磁力搅拌器，依次滴加303.6 mg(3 mmol)三乙胺和235.5 mg(3 mmol)乙酰氯，盖上塞子，温室条件下搅拌反应过夜.柱层析纯化，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1梯度洗脱，得到目标产物6，白色固体，产率81%,熔点105.5～107.1 ℃.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ7.17 (d,J=8.0 Hz,2H),6.87 (d,J=8.0 Hz,2H),6.33 (d,J=8.0 Hz,1H),5.23 (d,J=4.0 Hz,1H),4.20 (dd,J=16.0 Hz,J=8.0 Hz,2H),3.81 (s,3H),2.05 (s,3H),1.27 (t,J=6.0 Hz,3H)；13C NMR (101 MHz,CDCl3)δ171.7,169.6,159.4,131.2,127.1,113.7,74.8,62.0,59.3,55.3,22.3,14.1.

4 结果与讨论

为寻求最佳合成路线，达到最优反应条件，提高产物收率，节约药品、试剂及溶剂，对中间产物2，4及目标产物6的制备进行反应条件筛选，以确定最佳的反应路线.

4.1 制备中间产物2的条件优化

首先笔者考察了反应底物的物质的量比(表1)，以乙腈为溶剂，等物质的量的溴乙酸乙酯和二苄胺反应，得到了56%的产率；溴乙酸乙酯提高为1.5当量时，产率却没有改变；当增加二苄胺的当量时，产率有了明显提高；二苄胺为2当量时，得到90%的优秀产率；继续增加二苄胺用量至2.5当量，产物得率没有提升，说明再增加二苄胺的当量对提高产率已毫无意义.探索溶剂对该反应的影响，结果表明以二氧六环作溶剂，产率高达92%；四氢呋喃、二氯甲烷为溶剂均可以得到良好的产率.故确定该反应最佳条件：以二氧六环为溶剂，溴乙酸乙酯与二苄胺的物质的量比1∶2，在室温条件下反应24 h.

表1 中间产物2合成的条件优化

4.2 制备中间产物4的条件优化

以摩尔分数为10% Pd(OH)2为催化剂，无水乙醇为溶剂，在25 ℃的条件下过夜反应仅检测到痕量的目标产物.为了提高反应的得率，逐渐升高反应温度，产率得到明显提升，其中40 ℃温度条件下的反应效果最优，产率达88%.接着，笔者考察增加催化剂的用量，然而产率没有提高.但如果减少催化剂的使用量至Pb(OH)2摩尔分数为5%，产率降低至45%.反应溶剂筛选，笔者发现其他溶剂(如甲醇、乙腈、四氢呋喃和二氧六环)都不如乙醇效果好.因此，中间产物4合成的最佳反应条件为：温度为40 ℃，催化剂摩尔分数10%，溶剂选用无水乙醇，反应过夜.

表2 中间产物4合成的条件优化

4.3 制备目标产物6的条件优化

二氯甲烷作为溶剂，在室温条件下反应12 h，产率54%；在底物中加入三乙胺后，产率得到大幅提高，达到81%的良好收率.改用碳酸钠作为碱，产率为69%；碳酸钾作为碱，产物收率为70%；二异丙胺作为碱，产物收率为80%.这几种碱的效果均不如三乙胺.接着笔者以三乙胺作为碱，改变反应溶剂，以四氢呋喃、二氧六环和乙腈作为溶剂，目标产物得率分别为73%，72%，67%，与二氯甲烷比较，产率均有不同程度的降低.故确定该反应最佳条件为：以二氯甲烷作为溶剂，三乙胺作为碱，室温条件下反应12 h.

表3 目标产物6合成的条件优化

5 结论

发展了一种简单、高效的N-乙酰基-β-氯代苯乙胺衍生物的合成方法，通过商业化购买的二苄胺、溴乙酸乙酯为起始原料，经过5步化学反应，以中等产率得到目标产物2-乙酰氨基-3-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯.此方法为含多官能化苯乙胺类化合物及含β-氯代苯乙胺结构单元的天然产物、药物分子的合成提供了一种简便途径，具有较大的应用价值与广阔的发展前景.

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