流感相关性脑病的研究进展

杨子浩 许丹

杨子浩，主任医师，小儿急诊及重症医学科专家，擅长各种儿内科常见病及疑难杂症的诊断与处理，尤其是儿科各种危重患者的抢救。现任浙江大学医学院附属儿童医院急诊科及PICU副主任，兼任中华医学会儿科分会急诊学组委员、中国妇幼保健协会儿科疾病与保健分会委员、浙江省儿童重症监护质控中心常务副主任、浙江省医学会儿科分会急诊-重症医学学组副组长、浙江省医学会重症医学分会青年委员、浙江省医学会急诊医学分会危重病学组委员。《中国小儿急救医学》《浙江医学》等多家杂志审稿专家。

流感相关性脑病（influenza associated encephalitis/encephalopathy，IAE）是一种严重的疾病，主要发生在婴幼儿，会有神经系统后遗症，病死率较高。因此，必须提高广大儿科医师对本病的认识。

1 IAE的定义

IAE是由流感病毒感染引起的急性脑病，是指在急性流感过程中伴随中枢神经系统功能障碍的一种临床综合征，不包括脑膜炎、脊髓炎和高热惊厥。20世纪90年代后期，日本学者报道了IAE，这是日本儿童流感病毒感染死亡的主要原因[1]。IAE典型的临床表现为急性高热后突然惊厥发作，起病1～2d内快速进展至昏迷状态或死亡，病情凶险，病死率高达30%[2]。

IAE的病例定义包括：（1）呼吸道标本（或任何其他器官及组织）病毒培养、病毒抗原检测或病毒核糖核酸PCR的阳性结果，或配对血清抗体滴度试验的4倍及以上升高（血凝抑制或补体结合试验）。（2）神经系统体征及症状表现为意识障碍、癫痫发作、异常行为、认知错乱、幻觉、瞻妄和激动，格拉斯哥昏迷评分≤13分，还可观察到颅内压增高的表现（恶心、乳头水肿、低血压等）、眼球震动及瞳孔异常；以上症状持续24h以上[3-6]。（3）脑部CT或MRI表现异常，提示伴胼胝体压部可逆性病变的轻度脑炎/脑病（MERS）或弥漫性大脑肿胀、大脑异常高信号区，通过弥散加权图像（DWI）或流体衰减反转恢复序列（FLAIR）呈现[5]。

在日本的指南中，检测脑脊液中的流感病毒对诊断IAE不是必需的，因为已经表明流感病毒和炎性细胞在这些患者脑脊液中不总是可以检测到的，但它们必须有呼吸道可检测的流感病毒，且要排除其他鉴别诊断[4，7-9]。

2 发病机制

IAE的发病机制仍未完全清楚。研究显示与血浆和脑脊液中高水平的细胞因子有关，特别是IL-6、TNF-α，支持急性“细胞因子风暴”的主要假说[10-12]。在急性（可能是初期，在某些情况下年龄较小）感染期间发生的全身性免疫激活的高水平，间接激活了中枢神经系统内的免疫机制，导致多种中枢神经系统功能障碍[11-12]。目前一致认为宿主因素在疾病的发病机制中发挥重要作用的可能性很大。支持这一观点的，主要与流感相关的急性脑病综合征、其他病原体（人类疱疹病毒6、腺病毒、轮状病毒）等有关[11，13]。笔者假设这些综合征的神经成像表现是由特定细胞机制对“细胞因子风暴”背景下功能障碍的易感性介导的，其中易感性可能具有遗传基础。因此，有必要进一步探索与流感和其他传染性触发相关的急性脑病综合征的临床特征以及病例中的宿主基因组。

3 IAE的临床分类及临床特征

早在1918年西班牙流感大流行时期，就发现嗜睡性脑炎与流感有关。1957年亚洲流感大流行后正式报道了IAE[14]。20世纪90年代中期IAE在日本5岁儿童中经常发生，随后欧美国家也屡有报道[15-19]。IAE是日本最常见的脑病[20-21]。IAE分为至少4种类型：急性坏死性脑病（ANE）[22]、失血性休克和脑病综合征（HSES）[23]、MERS[24]、以双相癫痫发作和晚期扩散减少为特征的双向惊厥发作的急性脑病综合征[20]。

3.1 ANE ANE是一种急性、爆发性的重症脑病，临床上以高热、惊厥、意识障碍、对称性多灶性脑损害为特征，病死率高。可通过丘脑、脑干、脑室周围白质、小脑的双侧对称损伤等进行诊断，最常见于脑干和丘脑[11]。头颅MRI检查可以看到丘脑、脑干、脑室周围白质、核壳和小脑的双侧对称性病灶。1995年日本学者首次了报道ANE，随后在全球范围内得到认可[25]。ANE常发生在病毒感染后，多发生于流感季节，甲型流感（H1N1）是ANE最常见的相关病毒[26]。

Mizuguchi等[25]提出了ANE的诊断标准：（1）病毒感染后，引起发热、意识障碍或惊厥快速恶化的急性脑病；（2）脑脊液WBC正常，蛋白质增加；（3）涉及双侧丘脑、脑干、脑室周围白质、内囊、壳核和小脑的多个对称性脑病灶的神经影像学结果；（4）血清转氨酶升高，但无高氨血症和低血糖；（5）排除类似的疾病（感染性、代谢性、中毒性、自身免疫性疾病）。本病预后不良，病死率高达30%。由于近年来对本病的深入研究，早期诊断与治疗使病死率有所下降，预后得到改善[27]。＜10%的患者可以完全恢复，60%～70%的患者会留下后遗症。

3.2 HSES HSES是Levin等[28]于1983年首次提出的一种见于婴儿期的严重疾病。HSES以高热、腹泻、抽搐、意识障碍、出血倾向、休克及多器官功能损害为主要临床表现，起病急骤，病因不明，预后差。即使给予积极的治疗，病死率仍极高，幸存者多有神经系统后遗症。

1989年Levin等[29]首次提出了HSES的诊断标准。（1）临床表现：休克、昏迷、抽搐、出血（弥散性血管内凝血）、腹泻、少尿。（2）实验室检查结果：Hb较入院时降低30g/L；PLT＜150×109/L；PT、APTT 延长，Fb 下降；尿素氮、肌酐、转氨酶升高；代谢性酸中毒。（3）排除Reye’s综合征、金黄色葡萄球菌所致的中毒性休克。1992年Bacon等[30]修正了HSES的诊断标准：休克；昏迷、惊厥；腹泻；弥散性血管内凝血；Hb、PLT下降；转氨酶升高；肾功能不全；酸中毒；血和脑脊液培养阴性。满足以上9条标准即可诊断为HSES，若满足至少7条标准可考虑可能的HSES。1995年Jardine等[31]提出了HSES的诊断程序。（1）必备临床条件：休克（液体复苏量≥10ml/kg）、惊厥、脑病；（2）可有的条件：腹泻、肝大、出血、高热；（3）对于可疑患儿，在入院时和入院后24h应检测Hb、PLT、ALT、AST、磷酸肌酸激酶、PT、APTT、Fb 降解产物、pH值、PaCO2、尿素氮、肌酐、乳酸，若入院后24h检测值与该病不相符则可排除诊断，若相符则在入院后6d 继续检测，必须具备ALT、AST升高和Hb、PLT下降的实验诊断条件。

HSES的病死率和致残率均较高，主要结果是脑死亡和严重脑损伤，生存者多有癫痫、精神运动发育迟滞等神经系统后遗症。

3.3 MERS MERS是2004年由日本学者Tada等[32]提出的，其诊断标准：（1）相对轻微的中枢神经系统症状，如谵妄、轻度意识障碍；（2）头颅 MRI表现为胼胝体压部DWI高信号；（3）症状迅速缓解，1个月内完全恢复。目前该诊断标准被广泛应用。随后研究发现，临床特征相似的患者，其影像学表现不尽相同。2006年Takanashi等[33]在此基础上提出了MERS谱系疾病的概念，认为胼胝体以外的其他部位出现病变，并不排除MERS的诊断。根据其受累部位可分为2种类型，Ⅰ型多见，表现为仅有胼胝体压部受累；Ⅱ型少见，除胼胝体压部受累外，其他部位脑白质也可累及。MERS被认为是一种伴有临床特殊进程的临床影像学综合征，其临床表现为意识障碍、头痛、呕吐、惊厥等急性轻度脑炎或脑病症状，以MRI检查发现至少累及胼胝体压部的一种短暂的可逆性水扩散受限的病变，同时临床伴有可逆性的神经系统紊乱症状，如谵妄、意识障碍、抽搐、癫痫等，病程有自限性，患者预后良好。张鹏等[34]指出近年来国内MERS多为病毒感染，以流感病毒、轮状病毒居多。

MERS病程较短，预后良好。一般而言，轻度中枢神经系统症状如意识障碍、癫痫发作的MERS患者在1个月内可恢复[35]。大多数1周至1个月可完全缓解，不留后遗症；临床上需早期识别，避免过度治疗。

3.4 双向惊厥发作的急性脑病综合征 临床上以持续（抽搐时间30min）热性惊厥为第1天神经系统症状，第4～6天继发性癫痫发作（最常见为癫痫的复杂部分性发作）；受影响的儿童会有不同程度的神经系统后遗症。第1～2天MRI检查无明显异常；第3～9天，额叶或额叶-皮层下皮质下白质的扩散减少，周围区域减少；第9～25天扩散异常消失，最终导致脑萎缩。有文献报道甲型和乙型流感病毒是最常见的病原体[20]。其病程中有2次惊厥发作，初次发作在发热第1天，为热性惊厥持续状态；第4～6天惊厥再次发作，多为局部发作。第2次惊厥发作时，脑部MRI检查显示额部或额顶部皮质下脑白质弥散降低，局部脑水肿。但本病预后较好[20，36]。

4 治疗

ANE、HSES进展快、病死率高，目前仍无特异性治疗方法。主要采取免疫与抗细胞因子治疗，其他治疗还包括重症监护、辅助支持治疗及抗病毒治疗。目前没有高水平的证据来指导流感脑炎/脑病的管理。美国传染病协会指南建议使用奥司他韦[37]。鉴于疾病的严重程度、与其他急性呼吸道症状相关的神经症状持续时间以及感染在间接触发中枢神经系统炎症中的可能作用，提出奥司他韦应该是有益的[37]。对于ANE，一项回顾性假性对照研究表明了高剂量皮质类固醇的益处[38]；亦有其他研究表明低温和早期抗细胞因子治疗在某些ANE患者中的疗效[39]。Kumakura等[40]描述了一例8岁女孩，伴有H1N1流感相关的ANE，惊厥20h后颅脑MRI检查可见丘脑、脑干、内囊和白质的病变；经早期干预甲基泼尼松龙冲击疗法、高剂量丙种球蛋白治疗后，女孩几乎完全康复。Kawashima等[41]报道了1例在激素和血浆置换后迅速恢复的患者。日本已经制定了关于联合使用抗病毒药物、皮质类固醇和低体温的共识建议，以降低ANE病死率[11]。笔者主张对流感季节期间出现的脑炎儿童进行经验性的抗病毒药物治疗，并及时进行检测；同时推荐辅助大剂量皮质类固醇治疗ANE。根据第一原则，在发作性癫痫持续状态或复发性癫痫发作的病例中，应积极控制癫痫发作。

急性脑病的早期识别是困难的，并不总能预期神经系统症状的快速消退。因此，今后的研究应针对急性脑病的预防，如接种疫苗等。

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