玉屏风散加味联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹疗效与安全性Meta分析

王 丹 周梦娣 吕永昌

荨麻疹是一种常见的皮肤病，通常表现为剧烈的瘙痒性风疹，有时伴有皮下或组织间质的水肿，终生患病率约为20%[1]。慢性荨麻疹(chronic urticarial, CU)，被定义为发病时间超过6周且以风团为特征的血管反应性疾病，可自发或诱导产生[2]。慢性荨麻疹的病因尚不清楚，其发病机制可能与免疫，炎症和凝血等不同的生物系统共同参与从而引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒释放组胺有关[3]。当前慢性荨麻疹的临床药物治疗主要为抗组胺药[4]。

近年来，有关玉屏风散加味联合抗组胺药用于慢性荨麻疹的治疗的报道相继出现，但每个研究病例数有限，且治疗效果不一。为此，本研究采用 Meta 分析，对玉屏风散加味联合抗组胺药的随机对照试验进行分析，探讨联合用药的临床有效性和安全性，以期为临床慢性荨麻疹的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)，语种为中文或英文。

1.1.2 研究对象 慢性荨麻疹的临床诊断符合 CU 的诊断标准[5]，年龄、性别、种族不限，无其他过敏性疾病。

1.1.3 干预措施 试验组：玉屏风散加味与抗组胺药物联用的治疗；对照组：单用抗组胺药物治疗。

1.1.4 结局指标 主要结局指标为总有效率，次要结局指标为复发率和不良反应发生率。

1.2 排除标准 ①合并有其他疾病如湿疹、肾炎、慢性肝炎、结缔组织病等；②处于怀孕及哺乳期；③系统使用糖皮质激素、免疫抑制剂等；④与其他非药物治疗联用等。

1.3 检索策略 检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库、Pub Med、Cochrane library、EMbase等数据库，检索时间为建库起至2017年11月。中文检索词为慢性荨麻疹、玉屏风散。英文检索词为chronic urticaria、Yupingfeng Powder等。

1.4 文献筛选与资料提取 两名评价员独立选择试验并提取资料，按照纳入与排除标准独立筛选文献，用事先制定好的资料提取表提取信息，内容主要包括文题、出处、作者情况、试验设计、研究对象、研究方法、干预措施、结局测量与评价、统计分析、复发情况、不良反应情况报告、结论推导等。两名研究者交叉核对纳入文献的提取结果，如遇分歧讨论解决，或交第3位研究者协助解决。

1.5 文献质量评价 依据Cochrane Handbook5.2.0评价手册[6]推荐的“偏倚风险评估”工具提供的评价标准进行质量评价：①具体随机分配方法；② 分配方案是否隐藏；③是否采用盲法；④结果数据的完整；⑤是否选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。在所有条目中，回答“是”表明存在低偏倚风险，回答“否”表明高偏倚风险，回答“不清楚”表明不确定偏倚风险。质量评价由两位研究者独立进行并交叉核对，如遇分歧讨论解决。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的 RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用优势比(OR)及其95%CI，计量资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及其95% CI表示。按对照组抗组胺药物不同种类进行亚组分析。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究结果有统计学同质性(P>0.1，I2<50%)时，采用固定效应模型进行 Meta分析；如各研究结果间存在统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，分析其异质性来源，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行Meta分析。敏感性分析，将可能存在明显异质性的试验排除，将剩余的其他研究进行Meta分析，评价合并效应量及研究间异质性。用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 英文数据库未检索到相关文献，中文数据库初检出相关文献498篇。通过阅读文题、摘要及全文，排除不符合纳入标准的文献483篇，最终纳入15篇文献[7-21]，共1615 例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征 各纳入研究的基本情况见表1。15个研究均为中文文献，纳入慢性荨麻疹共计1615例，其中试验组为玉屏风散加味联合抗组胺药(左西替利嗪、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、地氯雷他定、曲普利啶、依巴斯汀)治疗，共840例；对照组仅单独使用抗组胺药治疗，共775例。

2.3 纳入研究的偏倚情况分析 在随机序列的生成方面有5篇[10，14，18，19，21]文章有详细描述，属于低风险偏倚；所有试验均交待了基线情况和可比性，所有文献未提及分配隐藏、参与者盲法和评价者盲法，故存在不明确的偏倚风险；在不完整数据报道方面有7篇[8，9，11，14，19-21]文献有详细描述，其它未提及，属于低风险偏倚；所有文献在选择性报道和其他偏倚方面均未明确说明，故存在不明确的偏倚风险。

2.4 敏感性分析 对纳入分析的7个研究[8，9，14，15，17，19，21]的复发率进行敏感性分析，经异质性检验，I2=74%提示有异质性，对研究的试验依次进行纳入、排除前后的Meta分析结果的对比。发现马晓敏[21]研究对异质性产生很大影响，但对OR，95%CI可信区间影响不大，可以说明这项试验数据不会对整体结果产生重大影响，结果见表2。

2.5 疗效 按抗组胺药不同种类进行亚组分析，各亚组内研究结果间无统计学异质性，P=0.98，I2=0%，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，玉屏风散联合抗组胺药组与单用抗组胺药组比较，有效率高于左西替利嗪组[OR=2.89，95%CI(1.86，4.47)，P<0.00001]、咪唑斯汀组 [OR=4.72，95%CI(2.46，9.06)，P<0.00001]、氯雷他定组 [OR=4.25，95%CI(2.02，8.91)，P=0.0001]、地氯雷他定组[OR=3.02，95%CI(1.05，8.68)，P=0.04]、西替利嗪组[OR=4.28，95%CI(1.32，13.91)，P=0.02]、依巴斯汀组[OR=6.92，95%CI(1.29，37.29)，P=0.02]、曲普利啶组差异无统计学意义(P>0.05)。Meta分析总结果也显示，玉屏风散联合抗组胺药组与单用抗组胺药组比较，有效率高[OR=3.58，95%CI(2.68，4.79)，P<0.00001，I2=0%]，见图2。

2.6 复发率 共7篇[8,9,14,15,17,19,21]文献记录了复发情况，剔除了其中一篇[23]会导致异质性较大的文献，先对纳入的6篇[8,9,14,15,17,19]文献进行异质性检验。6篇文献异质性检验结果，P=0.37，I2=7%，研究间不存在异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：P<0.00001，OR=0.14，95%CI(0.08，0.24)，两组比较差异有统计学意义，提示联合用药组的复发率低于单用抗组胺药，见图3。

2.7 不良反应 纳入的15项试验有8项[8-10,12,13,15,18,19]未汇报不良反应，有7项[7,11,14,16,17,20,21]试验中记录了嗜睡、乏力、口干、胃肠道不适、腹胀、便秘、恶心、头昏等不良反应共计78例。其中观察组共出现22例次，对照组出现44例。对纳入的7篇文献进行异质性检验，P=0.72，I2=0%，提示不存在异质性，因此采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果为：P=0.003，OR=0.45，95%CI(0.26，0.76)，两者有统计学差异，认为联合用药组比单用抗组胺药的不良反应发生率低，见图4。

2.8 发表偏倚性分析 对纳入分析的15个研究绘制倒漏斗图以分析发表偏倚情况，从图5可以看出漏斗图的点分布对称，提示纳入研究发表性偏倚较小。

表1 纳入文献分析

表2 敏感性分析结果

3 讨论

本研究采用Meta分析方法对该药物的总有效率、复发率及不良反应发生率进行了综合评价。通过文献检索，共筛选到 15篇[7-21]符合标准的文献。Meta分析结果显示：玉屏风散加味联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹的疗效优于单用抗组胺药，且复发率及不良反应发生率较低。提示玉屏风散能增强抗组胺药治疗慢性荨麻疹的效果，降低疾病的复发率和不良反应发生率，玉屏风散加味联合抗组胺药可作为临床治疗慢性荨麻疹的有效方法。

但这一结论的得出需考虑到纳入的文章大部分只提及随机分组并未详细描述随机方法，均未提及是否使用了盲法，这可能会造成选择偏倚及信息偏倚。因此，玉屏风散治疗慢性荨麻疹的疗效及安全性需要更多严格的随机化临床试验证据来支持，从而为临床治疗提供更为可靠的依据。

图2 玉屏风散加味联合抗组胺药与单用抗组胺药治疗CU的有效率比较

图3 复发率比较

图4 不良反应发生率比较

图5 两组间有效率比较的漏斗图

[1] Tavakol M, Mohammadinejad P, Baiardini I, et al. The persian version of the chronic urticaria quality of life questionnaire: factor analysis, validation, and initial clinical findings[J]. Iran J Allergy Asthma Immunol,2014,13(4): 278-285.

[2] Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update[J]. Allergy, 2014, 69(7): 868-887.

[3] Asero R, Tedeschi A, Marzano AV, et al. Chronic spontaneous urticaria: immune system, blood coagulation, and more[J]. Exp Rev Clin Immunol,2016,12(3): 229-231.

[4] Schaefer P. Acute and Chronic Urticaria: Evaluation and Treatment[J]. Am Fam Physician,2017,95(11):717-724.

[5] 中华医学会皮肤性病学分会免疫学组. 中国荨麻疹诊疗指南(2014版)[J]. 中华皮肤科杂志,2014,47(7): 514-516.

[6] Higgins JPT, Green S. Cochrance handbook for systematic reviews of interventions 5.2.0. 2017: The Cochrane Collaboration.

[7] 丁明魁. 中西医结合法治疗慢性荨麻疹的临床疗效观察[J]. 医学综述, 2011, 17(13): 2073-2074.

[8] 傅长英. 氯雷他定联合玉屏风散加味治疗慢性荨麻疹50例临床观察[J]. 亚太传统医药,2014,10(23): 108-109.

[9] 冯栓萍. 中西医结合治疗慢性荨麻疹103例[J]. 光明中医,2010,25 (3): 501.

[10] 卢晓燕, 甘才斌, 刘红艳. 加减玉屏风散联合盐酸左旋西替利嗪治疗慢性荨麻疹74例[J]. 吉林医学,2010,31(8): 1041-1042.

[11] 戴媛媛. 中医辩证与咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹疗效观察[J]. 航空航天医学杂志,2016,27 (4): 489-491.

[12] 杨琼. 左西替利嗪联合玉屏风散治疗慢性荨麻疹的疗效观察[J]. 皮肤病与性病,2011,33 (4): 245.

[13] 殷发. 玉屏风散联合咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹的临床疗效观察[J]. 辽宁中医药大学学报,2007,9(6): 140.

[14] 牛玉华. 玉屏风散联合左西替利嗪治疗慢性荨麻疹 64 例疗效观察[J]. 皮肤病与性病,2015,37(5): 300-301.

[15] 范宏生. 地氯雷他定联合玉屏风散加味方治疗慢性荨麻疹患者的疗效观察[J]. 中国民康医学,2015,27(6): 90-103.

[16] 谢世松. 加味玉屏风散合左西替利嗪治疗慢性荨麻疹疗效观察[J]. 广西中医学院学报,2011,14(2): 34-35.

[17] 谢水根, 王尚昆, 吴永生. 氯他定联合玉屏风散加味治疗慢性荨麻疹临床疗效观察[J]. 中西医结合研究,2011,3(6): 288-290.

[18] 赵明月. 依巴斯汀与玉屏风散加味治疗慢性荨麻疹44例的临床效果探析[J]. 世界最新医学信息文摘,2016,16(94): 171.

[19] 邓翠荣, 张鹏, 陈红路, 等. 加用玉屏风散对血清总IgE值升高的慢性荨麻疹患者的疗效观察[J]. 广西中医药,2004,27(1): 9-10.

[20] 郑华生, 林旸, 蔡銮端. 玉屏风散加味联合左西替利嗪治疗慢性荨麻疹及对患者血清IgE和ECP的影响[J]. 中国医药指南,2011,9(20):196-197.

[21] 马晓敏, 李河山. 咪唑斯汀联合玉屏风散治疗慢性荨麻疹的疗效观察[J]. 医学研究与教育,2013,30(6): 58-60.