C反应蛋白在自发性细菌性腹膜炎中诊断价值的Meta分析

郑州大学第五附属医院消化内科，河南 郑州 450000

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the diagnostic value of peripheral blood C-reactive protein (CRP) in patients with spontaneous bacterial peritonitis (SBP).MethodsPubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library, CNKI full-text database, VIP Chinese Science and Technology Journals full-text database, CBM and Wanfang Sci-tech periodicals full-text database related literature on the diagnostic value of CRP in SBP were searched, retrieval time from building to Nov. 2017 and traced references incorporated into the literature. Two researchers independently screened the literature, extracted data and quality evaluation according to inclusion and exclusion criteria, and used QUADAS scale to assess the quality of the included documents, the heterogeneity test was carried out on the included literature by Stata 14.0 and the corresponding effect model was selected according to the heterogeneity results for quantitative synthesis. Calculate sensitivity, specificity, and 95%CI, draw summary receiver operating characteristic curve (SROC), and calculated the area under the curve (AUC) andQ*index.ResultsA total of 16 articles were included for a total of 1 657 patients. Analysis results showed that the sensitivity and specificity of CRP in the diagnosis of SBP were 0.80 (95%CI: 0.77-0.83) and 0.73 (95%CI: 0.70-0.76), respectively.AUCofSROC=0.8542,Q*index was 0.7851.ConclusionThe sensitivity and specificity of CRP in the diagnosis of SBP in cirrhosis are higher, which may be help for the diagnosis of SBP.

【Keywords】 C-reactive protein; Cirrhosis; Spontaneous bacterial peritonitis; Diagnosis; Meta-analysis

自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是指在无腹腔内邻近器官直接细菌感染的情况下原发于腹腔的感染，致病菌可以经过机体的淋巴系统、肠道及血液到达腹腔，是重症肝炎患者和肝硬化失代偿期患者常见的严重并发症。SBP既可使原发肝脏疾病迅速恶化，也可导致肝性脑病和肝肾综合征，病死率为48%～57%。临床上肝硬化及重症肝炎并发SBP可通过临床症状、腹水常规检查、细菌培养而确诊，但有部分患者临床症状、腹水检查不典型，细菌培养阳性率低且所需时间较长，早期诊断困难。研究表明，细菌感染者血中C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)会明显升高，是临床重症感染的监测指标。目前已有多项国内外研究对外周血CRP水平诊断SBP的价值进行了讨论，但结果并不统一。为此，本研究检索外周血CRP水平诊断SBP的相关文献，采用Meta分析方法进行定量合并，为临床早期诊断SBP提供依据。

1 资料与方法

1.1资料来源检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国学术期刊(CNKI)全文数据库、维普(VIP)中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)和万方科技期刊全文数据库。英文检索词为：C-reactive protein、C reactive protein、CRP、spontaneous bacterial peritonitis、SBP等，中文检索词为：C反应蛋白、自发性细菌性腹膜炎等，检索时间截至2017年11月，无语言限制，同时对相关文献进行必要的参考文献检索以避免漏检文献。

1.2文献筛选标准文献筛选依据Cochrane协作网关于诊断实验性研究的纳入标准进行筛选，纳入标准为：(1)研究对象为肝硬化或重症肝炎SBP患者的前瞻性或回顾性中、英文文献；(2)检测CRP含量标本为外周血；(3)能从原始文献中直接或间接提取外周血CRP诊断肝硬化SBP的真阳性值(TP)、假阳性值(FP)、真阴性值(TN)、假阴性值(FN)的表格数据；(4)对于同一作者在不同期刊发表的内容相近文献，选取数据最完整的1篇。排除标准：(1)没有足够信息提供资料的研究；(2)文献不能下载的研究。

1.3资料提取及质量评估由2名研究人员独立阅读文献并提取资料，意见分歧时，增加1名研究人员，讨论协商达成一致性意见。每项研究提取的信息包括第一作者、发表时间、SBP/非SBP患者例数、诊断标准、CRP检测方法、CRP阈值、TP、FP、TN、FN具体数目等表格信息。纳入文献的质量评定采用QUADAS(quality assessment of diagnostic accuracy tudies)标准评价。该标准共包含14个问题，对每条问题作出“是”、“否”或“不清楚”的判断，由2名研究人员独立进行评价，有分歧时，与第三名研究人员共同讨论决定。

1.4统计学分析采用Meta-Disc 1.4软件包计算异质性、合并敏感度、特异度、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)、诊断优势比(DOR)及95%可信区间(95%CI)，同时绘制汇总受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic curve，SROC)，并计算曲线下面积(AUC)和Q*指数。采用敏感度对数与(1-特异度)对数的Spearman相关系数检验其阈值效应，通过计算DOR的Cochrane-Q值检验非阈值效应。利用Stata 14.0软件进行敏感性分析并绘制Fagan图进行试验后概率估计，绘制Deek漏斗图进行发表性偏倚检测，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1纳入文献的基本特征共检索出文献328篇，其中知网49篇、维普17篇、万方25篇、CBM 46篇、Embase 50篇、PubMed 39篇、Web of Science 98篇、Cochrane library 4篇，经过筛选后最终纳入文献16篇[4-19]，包括英文2篇，中文14篇，均为回顾性研究，共纳入1 657例患者。外周血测定CRP，8项研究采用免疫比浊法，2项研究采用免疫荧光干式定量法。纳入文献的基本信息如表1所示。

表1 纳入文献的基本信息Tab 1 Basic information included in the literature

续表1

2.2纳入文献的研究质量评价QUADAS质量评价结果显示，3项[5，9，18]纳入人群为确诊SBP的研究，未能代表所研究的疾病，有发生疾病谱偏倚的可能。除5项研究[4，7-9，17]详细描述纳入标准外，其他研究选择标准偏倚不清楚。所有文献中SBP组均采用目前公认的SBP诊断标准进行诊断，且金标准独立于待评价试验，表明无多重参照偏倚及金标准偏倚可能。纳入的16项研究均未说明结果判读是否是在不知晓金标准试验结果的情况下进行，因此可能存在一定的试验解读偏倚。

表2 纳入研究的质量评价表Tab 2 Quality evaluation form included in the literature

注：Y：是；N：否；U：不清楚；1:病例谱是否包含了各种病例及混淆的疾病病例？2:研究对象的选择是否准确清晰地界定了纳入和排除标准的定义？3:金标准是否能准确区分有病、无病状态？4:金标准和待评价试验检测的间隔时间是否足够短，以避免出现疾病病情的变化？5:是否所有的样本或随机选择的样本均接受了金标准试验？6:是否所有病例无论待评价试验的结果如何，都接受了相同的金标准试验？7:金标准试验是否独立于待评价试验(即待评价试验不包含在金标准中)？8:待评价试验的操作是否描述的足够清楚且可重复进行？9:金标准试验的操作是否描述的足够清楚且可重复进行？10:待评价试验的结果判读是否是在不知晓金标准试验结果的情况下进行的？11:金标准试验的结果判读是否在不知晓待评价试验结果的情况下进行的？12:当解释试验结果时可获得的临床资料是否与实际应用中可获得的临床资料一致？13:是否报告了难以解释/中间试验结果？14:对退出研究的病例是否进行解释？

2.3异质性检验将各项研究合并绘制ROC平面图，未发现ROC平面图呈“肩臂”状分布，提示不存在阈值效应，进一步计算敏感度对数与1-特异度对数的Spearman相关系数为0.140，P=0.606，提示不存在阈值效应。绘制DOR森林图，每一研究的诊断比数比与合并诊断比数比并不沿同一直线分布，且Cochrane-Q=48.83，P<0.05，提示存在非阈值效应引起的异质性。

2.4Meta分析结果鉴于纳入文献数据间有高度异质性，进一步合并效应量采用随机效应模型，16篇文献合并后敏感度为0.80(95%CI：0.77～0.83，χ2=39.20，P<0.05)(见图1)；特异度为0.73(95%CI：0.70～0.76，χ2=110.43，P<0.05)(见图2)；阳性似然比(PLR)为3.10(95%CI：2.01～4.76，Cochrane-Q=264.45，P<0.05)；阴性似然比(NLR)为0.29(95%CI：0.23～0.36，Cochrane-Q=35.11，P<0.05)；SROC的AUC=0.8542，Q*指数为0.7851(见图3)。根据临床表现及常规的实验室检查诊断SBP概率约50%，根据Fagan图(见图4)，检测外周血CRP增高时，SBP可能性概率提高到75%，外周血CRP不增高时，SBP发生概率降低到21%。DOR值为12.00。

图1 CRP诊断SBP的汇总敏感度Fig 1 Summary sensitivity of CRP in the diagnosis of SBP

图2 CRP诊断SBP的汇总特异度Fig 2 Summary specificity of CRP in the diagnosis of SBP

图3 CRP诊断SBP的SROC曲线Fig 3 SROC curve of CRP in the diagnosis of SBP

2.5发表性偏倚分析采用Deek法进行发表性偏倚检测，结果显示，斜率t=3.67，P=0.12(见图5)，表明该Meta分析所纳入文献未见发表性偏倚。

3 讨论

目前，SBP的诊断主要以腹水常规和腹水培养为标准，但由于受腹水稀释、腹膜炎症反应能力等因素的影响，在很多患者中腹水常规并不能完全反映腹腔感染的真实情况，作为诊断“金标准”的腹水培养阳性率低且耗时较长，临床上常用的全身感染炎性指标：体温检测、白细胞计数(WBC)、血沉速度(ESR)、中性粒细胞比例和白细胞介素6(IL-6)等，这些炎性指标的敏感性、特异性均较低，因此都不能满足临床早诊断的要求。有研究[20]表明，CRP在SBP早期升高，可以对SBP的早期诊断有一定价值。CRP是相对分子质量(115～140)×103的血清β球蛋白，由肝实质细胞产生，在人的血清和胸腹水等多种液体中均可被检测。CRP半衰期19 h，正常人CRP的浓度很低(0.07～5.0 mg/L)，但在感染发生后显著上升，6～8 h开始升高，24～48 h达峰值，可是正常值的几百倍甚至上千倍，升高幅度与感染程度呈正比，炎症治愈后浓度下降，一周内恢复正常[21]。CRP是反映急性炎症的实验室指标，当机体出现侵袭性细菌感染、炎症或组织严重受损等情况，其血清水平可出现显著升高，故被视为检测机体感染的重要诊断指标[22]。

图4 CRP诊断SBP的Fagan图Fig 4 Fagan diagram of SBP diagnosed by CRP

图5 发表偏移分析的Deek漏斗图Fig 5 Deek funnel diagram for publishing migration analysis

外周血CRP增高是感染的早期指标，已有文献[20]报道，其对SBP诊断有帮助，且各研究[4-19]报道的CRP诊断SBP的敏感性及特异性高低不一，本研究是目前唯一的一项通过Meta分析探讨外周血CRP对SBP诊断价值的研究。定量合成16项研究后的敏感度为0.80，特异度为0.73，尽管研究间存在异质性，但AUC为0.8542，显示了CRP对早期诊断SBP有一定的准确性。DOR是一项评价待测试验诊断价值的指标，其取值为0至无穷大，越大代表试验诊断准确性越高，本研究DOR为12.00，也反映了CRP对SBP早期诊断具有一定的价值。实用性是另一项很重要的循证医学诊断性试验评价标准，合并PLR后为3.10，显示CRP阳性的SBP的概率较未感染概率增加3.1倍。合并NLR后为0.29，显示CRP阴性的患者，感染的概率为29%，意味着即使CRP阴性并不能排除SBP的可能。常规的检查及临床表现发现，SBP的概率为50%，基于贝叶斯概率原理，Fagan图将试验前概率、似然比、试验后概率以3个纵轴表示，可以形象地揭示试验前概率、PLR、NLR和试验后概率的关系，若CRP阳性时，SBP可能性提高到75%；若CRP阴性时，SBP可能性降低为21%，可以定量定性地分析结果的可信度。本研究汇总分析结果理想，诊断评价指标相对稳定，未见发表性偏倚，对临床SBP早期诊断具有一定意义，但异质性、特异性、PLR和NLR在文献间具有显著异质性，分析纳入研究的具体条件，考虑异质性与诊断标准类型、CRP检查方法、人种因素有关。

综上所述，外周血CRP测定在临床上用于诊断SBP有一定价值，有利于对其作出诊断。

[1] TANDON P, GARCIA-TSAO G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis [J]. Semin Liver Dis, 2008, 28(1): 26-42. DOI: 10.1055/s-2008-1040319.

[2] YUAN L Y, KE Z Q, WANG M, et al. Procalcitonin and C-reactive protein in the diagnosis and prediction of spontaneous bacterial peritonitis associated with chronic severe hepatitis B [J]. Ann Lab Med, 2013, 33(6): 449-454. DOI: 10.3343/alm.2013.33.6.449.

[3] WHITING P, RUTJES A W, REITSMA J B, et al. The development of QUADAS: a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews [J]. BMC Med Res Methodol, 2003, 3: 25. DOI: 10.1186/1471-2288-3-25.

[4] 熊灿, 刘琦, 雷静静, 等. 血清降钙素原和C反应蛋白水平在肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎诊断中的意义[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(2): 228-231. DOI: 10.7507/1007-9424.201606007.

XIONG C, LIU Q, LEI J J, et al. Diagnostic value of serum procalcitonin and C-reactive protein for spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis ascites [J]. Chinese Journal of Bases and Clinics in General Surgery, 2017, 24(2): 228-231. DOI: 10.7507/1007-9424.201606007.

[5] 石晓红, 江文华. 血降钙素原和C反应蛋白对肝硬化腹水自发性腹膜炎的诊断意义[J]. 中国生化药物杂志, 2017, 37(8): 413-414. DOI: 10.3969/j.issn.1005-1678.2017.10.183.

SHI X H, JIANG W H. Diagnostic value of serum procalcitonin and C-reactive protein in cirrhosis ascites patients with spontaneous peritonitis [J]. Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics, 2017, 37(8): 413-414. DOI: 10.3969/j.issn.1005-1678.2017.10.183.

[6] 缪希莉, 梅四清, 高贵民. 血清降钙素原联合炎症指标对慢性重型乙型肝炎合并自发性细菌性腹膜炎的诊断价值[J]. 广东医学, 2016, 37(17): 2625-2628. DOI: 10.13820/j.cnki.gdyx.2016.17.020.

[7] 李月翠, 胡伟跃, 李进, 等. 血清PCT、CRP检测在肝硬化自发性细菌性腹膜炎诊断中的意义[J]. 世界华人消化杂志, 2016, 24(21): 3299-3303. DOI: 10.11569/wcjd.v24.i21.3299.

LI Y C, HU W Y, LI J, et al. Diagnostic value of serum PCT and CRP for spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis [J]. WCJD, 2016, 24(21): 3299-3303. DOI: 10.11569/wcjd.v24.i21.3299.

[8] WU H, CHEN L, SUN Y, et al. The role of serum procalcitonin and C-reactive protein levels in predicting spontaneous bacterial peritonitis in patients with advanced liver cirrhosis [J]. Pak J Med Sci, 2016, 32(6): 1484-1488. DOI: 10.12669/pjms.326.10995.

[9] 刘丹, 朱清静, 万十千, 等. 血清降钙素原联合C-反应蛋白检测诊断肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎价值探讨[J]. 实用肝脏病杂志, 2015, 18(1): 80-81. DOI: 10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.022.

LIU D, ZHU Q J, WAN S Q, et al. Application of serum procalcitonin and C-reactive protein detection in diagnosis of patients with liver cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis [J]. J Prac Hepatol, 2015, 18(1): 80-81. DOI: 10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.022.

[10] 钟卫卫, 任进一. 血清降钙素原检测在重症乙肝并发自发性细菌性腹膜炎诊断中的意义[J]. 中外医疗, 2015, (23): 17-19. DOI: 10.3969/j.issn.1674-0742.2015.23.008.

ZHONG W W, REN J Y. The significance of serum procalcitonin detection in the diagnosis of severe hepatitis B complicated with spontaneous bacterial peritonitis [J]. China & Foreign Medical Treatment, 2015, (23): 17-19. DOI: 10.3969/j.issn.1674-0742.2015.23.008.

[11] 孔金峰, 陈丽芳, 熊克宫, 等. 降钙素原、白介素-6及C反应蛋白对乙型肝炎肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎的诊断价值[J]. 福建医药杂志, 2015, 37(3): 67-70.

KONG J F, CHEN L F, XIONG K G, et al. Diagnosis value of serum PCT, IL-6 and CRP in spontaneous bacterial peritonitis complicated by hepatitis B virus-related cirrhosis [J]. Fujian Med J, 2015, 37(3): 67-70.

[12] 吴红丽, 孙岳枫. 肝硬化伴自发性细菌性腹膜炎患者血浆PCT和CRP水平的变化及意义[J]. 山东医药, 2015, 55(9): 56-58. DOI: 10.3969/j.issn.1002-266X.2015.09.022.

[13] 黄玲, 黄菁, 虞玲, 等. 血清降钙素原及C-反应蛋白的联合检测在肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎诊断中的临床价值[J]. 国际检验医学杂志, 2014, 35(23): 3176-3177. DOI: 10.3969/j.issn.1673-4130.2014.23.009.

HUANG L, HUANG J, YU L, et al. Clinical value of serum PCT and CRP combination detection in diagnosis of liver cirrhosis complicating spontaneous bacterial peritonitis [J]. Int J Lab Med, 2014, 35(23): 3176-3177. DOI: 10.3969/j.issn.1673-4130.2014.23.009.

[14] 徐卫益, 陈保德, 许青. 血浆D-二聚体检测在诊断肝硬化腹腔积液患者自发性细菌性腹膜炎中的应用[J]. 国际检验医学杂志, 2014, 35(21): 2883-2884. DOI: 10.3969/j.issn.1673-4130.2014.21.008.

XU W Y, CHEN B D, XU Q. The application of plasma D-dimer in the diagnosis of spontaneous peritonitis in cirrhotic patients with ascites [J]. Int J Lab Med, 2014, 35(21): 2883-2884. DOI: 10.3969/j.issn.1673-4130.2014.21.008.

[15] 公彦雪. 人中性粒细胞防御素对自发性细菌性腹膜炎的诊断价值[D]. 济南： 山东大学, 2014.

[16] 元顺女, 李春姬, 程大生. 慢性重症乙肝并发自发性细菌性腹膜炎患者血清降钙素原检测的意义[J]. 国际检验医学杂志, 2014, 35(22): 3131-3132. DOI: 10.3969/j.issn.1673-4130.2014.22.058.

[17] ABDEL-RAZIK A, ELDARS W, RIZK E. Platelet indices and inflammatory markers as diagnostic predictors for ascitic fluid infection [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2014, 26(12): 1342-1347. DOI: 10.1097/MEG.0000000000000202.

[18] 赖静兰. 自发性细菌性腹膜炎早期联合检测血清降钙素原及C-反应蛋白的临床意义[J]. 福建医药杂志, 2013, 35(1): 65-67. DOI: 10.3969/j.issn.1002-2600.2013.01.029.

LAI J L. Clinical significance of the combination detection of Procalcitonin and C-reactive protein in the liver cirrhosis patients complicated with spontaneous bacterial peritonitis [J]. Fujian Med J, 2013, 35(1): 65-67. DOI: 10.3969/j.issn.1002-2600.2013.01.029.

[19] 刘景春, 王镇山, 薛欣, 等. 血清降钙素原对肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎的诊断价值[J]. 大连医科大学学报, 2006, 28(3): 201-202. DOI: 10.3969/j.issn.1671-7295.2006.03.014.

LIU J C, WANG Z S, XUE X, et al. Diagnosis value of serum procalcitonin in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis [J]. Journal of Dalian Medical University, 2006, 28(3): 201-202. DOI: 10.3969/j.issn.1671-7295.2006.03.014.

[20] MOUSA N, BESHEER T, ABDEL-RAZIK A, et al. Can combined blood neutrophil to lymphocyte ratio and C-reactive protein be used for diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis?[J]. Br J Biomed Sci, 2018, 75(2): 71-75. DOI: 10.1080/09674845.2017.1396706.

[21] 李晓阳, 郭学青. C反应蛋白[J]. 河北医学, 2002, 8(9): 856-857.

[22] 胡亚远, 林爱华. C-反应蛋白检测在临床诊断感染中的应用价值[J]. 实用医技杂志, 2008, 15(26): 3536-3537. DOI: 10.3969/j.issn.1671-5098.2008.26.034.

doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2018.06.024