甲状腺乳头状癌超声声像图表*现与颈部淋巴结转移的相关性

温 泉 罗渝昆

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，据统计，2014年美国甲状腺癌新发病例为1 665 540例，而死亡病例为585 720例[1]。1975-2009年间，美国甲状腺癌的年发病率增长了3倍多，其中以甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)增长最为显著[2]。PTC的颈部淋巴结转移率可达50%～80%，即使在原发灶较小时也会出现转移[3-4]。然而，术前超声对于转移性淋巴结检出率仅为50%[5]。因此，本研究通过对PTC患者超声表现与颈部淋巴结转移相关性进行分析，以期筛选出与PTC颈部淋巴结转移相关的恶性超声图像特征，从而提高超声对PTC颈部淋巴结转移的检出率，为临床诊治决策提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年4月至2017年4月在首都医科大学附属北京友谊医院行甲状腺癌根治术及颈部淋巴结清扫术的498例PTC患者，且术前已行甲状腺及颈部淋巴结超声检查，术后获得病理组织。病理诊断由本院病理科具有中级以上职称医师完成。在498例患者中，男性162例，女性336例；年龄14～78岁，平均年龄(45±9)岁；病灶最大直径3.0～49.0 mm，平均为(11.7±7.5)mm。以术后病理结果为金标准，根据术后病理结果将其分为转移组(163例)及未转移组(335例)。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①患者术后石蜡病理诊断为PTC；②初次手术患者；③术前未接受过抗癌治疗及内分泌治疗；④术前超声引导下甲状腺穿刺病理证实为PTC；⑤具有较完整的临床资料。

(2)排除标准：①合并其他部位的非甲状腺转移肿瘤的患者；②有头颈部放射治疗史及远处转移；③术中未行颈部淋巴结清扫；④合并其他内分泌系统疾病及代谢性疾病；⑤信息不完全患者。

1.3 仪器设备

常规超声检查使用IU22型超声诊断仪(荷兰飞利浦公司)，L12-5高频线阵探头，探头频率5～12 MHz；GE Logiq 9彩色多普勒超声仪(美国GE公司)，7L线阵式探头，探头频率5～6 MHz。

1.4 检查方法

嘱患者仰卧平静呼吸，首先将探头置于颈前正中、甲状软骨下方，从上向下滑行直至甲状腺下极为止，再分别对左叶和右叶进行。对甲状腺结节应显示其全貌，并进行测量。同时应注意对颈前区及颈外侧区淋巴结进行扫查。

1.5 评估方法与评价指标

(1)评估方法。在预先不知道病理结果的情况下，由1名医师及1名具有中级以上职称的超声医师对两组患者的声像图进行重新判读；当2名医生判读结果出现不一致时，协商一致后记录判读结果。

(2)评价指标。病灶数目、最大径、纵横比、边缘、是否接触被膜、边界、声晕、内部是否呈低回声、回声是否均匀、钙化、血流、有无异常颈部淋巴结。

1.6 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以(x-±s)表示，采取t检验，计数资料采取非参数检验。应用x2检验对PTC超声表现与颈部淋巴结转移行单因素分析，以颈部淋巴结转移为因变量，以PTC常规超声表现为自变量，建立Logisitic回归模型，采用二分类非条件Logistic回归分析筛选出PTC常规超声表现中与颈部淋巴结转移较密切的危险因素，得到相应的回归系数(β)、标准误差(standard error，SE)、OR95%置信区间(confidence interval，95%CI)及P值。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征、超声表现与颈部淋巴结转移相关性单因素分析

(1)在498例PTC患者中病理证实颈部淋巴结转移163例，占32.7%(163/498)，且性别及年龄与PTC颈部淋巴结转移均存在相关性，其中男性较女性颈部淋巴结转移的发生率高，差异有统计学意义(x2=9.319，P＜0.05)；而年龄≥45岁患者颈部淋巴结转移发生率高于＜45岁的患者，差异有统计学意义(x2=9.850，P＜0.05)，见表1。

表1 甲状腺乳头状癌患者性别、年龄与颈部淋巴结转移相关性(例)

(2)单因素分析超声图像特征中病灶数目、最大径、边缘是否规则、是否接触被膜、血流及是否含有微钙化的6项内容比较，差异有统计学意义(x2=33.094，x2=126.566，x2=127.961，x2=145.087，x2=53.757，x2=6.807；P＜0.05)，且与PTC颈部淋巴结转移存在一定的相关性，见表2。

2.2 超声诊断与术后病理结果对照

在163例病理证实转移的患者中，超声诊断转移性淋巴结的82例，术后病理证实有转移的为78例；超声未诊断出转移性淋巴结的416例患者中，术后病理证实有转移的为83例。颈部淋巴结超声诊断转移性淋巴结的灵敏度、特异度、准确度、误诊率及漏诊率分别为48.4%、98.8%、96.7%、1.2%和51.6%。

表2 甲状腺乳头状癌患者超声表现与颈部淋巴结转移相关性[例(%)]

表3 多元Logisitic回归分析结果

2.3 颈部淋巴结转移多元二分类Logisitic回归分析

二分类多元Logisitic回归分析结果显示，最大径＞10.0 mm、多发病灶、与甲状腺被膜接触、血流丰富、边缘不规则是颈部淋巴结转移的危险因素(OR=3.3.595，OR=3.103，OR=6.317，OR=2.078，OR=2.882；P＜0.05)，同时男性也是PTC颈部淋巴结转移的独立危险因素(OR=2.241，P＜0.05)，见表3。

3 讨论

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，刘玉琴等[6]报道，预计到2030年，我国甲状腺癌发病数较2008年增加38.2%。在甲状腺癌中，PTC约占80%～90%[4]。相关研究表明，PTC在肿瘤早期、原发灶较小时就易出现颈部淋巴结转移，且残留的转移淋巴结也是PTC复发的最常见的原因[3-4]。因此，术前评估是否存在颈部潜在的转移淋巴结至关重要，以是否存在颈部淋巴结转移为选择手术方式的重要依据。目前，在甲状腺癌热消融治疗中，临床医生多以肿瘤体积较小、位置较安全、无颈部淋巴结转移及远处转移作为治疗的适应证。

目前，超声检查是术前评估甲状腺癌淋巴结转移的重要手段。本研究中，超声诊断转移性淋巴结的特异度达到98.8%，但漏诊率为51.6%。由此可见，缺乏典型征象或者早期出现的转移性淋巴结诊断较为困难。

3.1 PTC原发灶超声表现与颈部淋巴结转移相关性

本研究中提示，多发病灶是PTC颈部淋巴结转移的独立危险因素。王刚平等[7]对316例PTC患者的研究中发现，多灶组PTC患者的颈部淋巴结转移率高于单灶组患者，差异具有统计学意义，与本研究结论相一致。病理学上早期单克隆起源学说认为肿瘤的多灶是来源于单病灶，也就是说小病灶的PTC是由大的原发灶腺内播散或转移而来。随着分子生物学的发展，利用PCR和突变基因测序的方法研究BRAFV600E基因突变，证实在双侧PTC中多个癌灶是同一克隆起源的现象占主导地位，但仍然有双侧病灶是不同克隆起源的病例存在[8-9]。

本研究中单因素及Logisitic回归分析均提示病灶最大径＞10.0 mm、与甲状腺被膜接触、血流丰富与PTC颈部淋巴结转移相关。美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[10]认为，肿瘤最大径＞1 cm是颈部淋巴结转移的高危因素。肿瘤的生长和扩增速度有赖于肿瘤新生血管的生成和淋巴管的形成，这也为肿瘤转移奠定了基础[11]。目前，多项在体及离体实验证实了血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)与新生血管、淋巴管形成及肿瘤的血行、淋巴转移密切相关。Selemetjev等[12]的研究结果显示，PTC组织内高水平的VEGF-C与颈部淋巴结转移及周围组织侵犯密切相关。而Lai等[13]的研究认为，血清中VEGF-D是PTC颈部淋巴结转移的独立危险因素。甲状腺癌结节越大，与被膜的接触范围越大。甲状腺被膜由外层的甲状腺鞘和内层的甲状腺固有膜构成。甲状腺被深入内部的纤维束分割成小叶，在小叶内及甲状腺两层被膜间有丰富的血管网和淋巴管网，淋巴管网是肿瘤细胞腺体内转移和其侵犯被膜后向淋巴结转移的便利途径[14-15]。随着肿瘤直径的增大，其生长速度越快，浸润深度越深，浸润范围越广，其与甲状腺被膜及腺体内淋巴管的接触面积极大增加，发生淋巴结转移的机会也越大。吴艳乐等[16]对900例PTMC中央区颈部淋巴结转移危险因素分析结果也表明，包膜侵犯是PTMC中央区淋巴结转移的独立危险因素。

本研究中，PTC病灶边缘不规则的患者颈部淋巴结转移率明显高于病灶边缘规则者，两者的差异具有统计学意义，且病灶边界不规则是PTC颈部淋巴结转移的独立危险因素。在肿瘤发生的早期，生长比较局限，对周围组织浸润不明显，随着其生长，侵袭性的生物学行为逐渐表现出来，且肿瘤多无包膜或包膜不完整，从某个方向突破侵犯周围正常组织，超声图像上则表现为病灶边缘不规则，呈分叶状、乳头状、毛刺状。付超等[17]的研究结果提示，单因素分析PTC原发灶具有毛刺征患者颈部淋巴结转移率高于不具有毛刺征的患者，差异有统计学意义，但多因素分析毛刺征不是颈部淋巴结转移的独立影响因素。

3.2 PTC患者性别、年龄与颈部淋巴结转移相关性

大量研究发现，PTC的发生及转移与性别存在相关性。根据世界卫生组织国际癌症研究署GLOBOCAN 2008数据[18]显示，中国甲状腺癌的发病率女性明显高于男性，男女发病比例为1∶2.5。但性别对PTC转移和预后的影响目前仍在探讨中。本研究中单因素及多因素分析表明，性别与PTC颈部淋巴结转移密切相关。Ma等[19]的Meta分析结果中显示，男性PTC患者发生颈部淋巴结转移的概率是女性患者的1.79倍，95%CI为1.69～1.91。宋燕庆等[20]的研究结果中，男性PTC患者中央区淋巴结转移率为61.9%，明显高于女性PTC患者，占44.3%。本研究结果与上述研究一致。

目前，对甲状腺乳头状癌中雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕激素受体(progesterone receptor，PR)表达的研究证实，雌激素可以直接结合于甲状腺组织中的激素受体起作用。董丽儒等[21]的研究提示，PTC肿瘤组织中ER、PR的表达率可达44%，高于甲状腺良性结节及正常腺体组织中的表达率，且ER及PR在男女PTC患者肿瘤组织中均有表达。郭海鹏等[22]研究发现，发生颈部淋巴结转移的PTC患者肿瘤组织ER、PR的表达率明显低于未发生颈部淋巴结转移者。而男性体内产生的雌激素明显低于育龄期女性，推测可能由于雌激素水平的不同导致肿瘤生物学行为的差异，从而影响其颈部淋巴结转移的发生。

本研究中对498例行PTC患者的临床及超声表现特征进行分析，结果显示，PTC患者中的男性患者、多发病灶、最大径＞10.0 mm、与甲状腺被膜接触、边缘不规则、血流丰富是PTC颈部淋巴结转移的特征是独立危险因素，发生颈部淋巴结转移的可能性较高，了解这些超声特征有助于提高超声对转移性淋巴结的检出率，并有助于临床决策。

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