替格瑞洛对氯吡格雷抵抗患者血小板聚集率的影响

徐辽杭，程震锋

(1.浙江东阳市人民医院心内科 322100；2.浙江湖州市中心医院心内科)

·论著·

替格瑞洛对氯吡格雷抵抗患者血小板聚集率的影响

徐辽杭1，程震锋2

(1.浙江东阳市人民医院心内科 322100；2.浙江湖州市中心医院心内科)

[摘要]目的探讨替格瑞洛对氯吡格雷抵抗患者血小板聚集率的影响。方法根据计算机随机法，将80例氯吡格雷抵抗的患者分成两组，每组40例。对照组继续给予氯吡格雷治疗；观察组停用氯吡格雷给予替格瑞洛治疗。比较两组患者血小板聚集率、心脏不良事件发生率以及出血性事件发生情况。结果(1)服药前两组患者血小板聚集率组间差异无统计学意义(P>0.05)；服药后，观察组血小板聚集率明显低于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)。(2)服药后，观察组心脏不良事件发生率5%(2/40)明显高于对照组15%(6/40)，组间差异有统计学意义(P<0.05)。(3)观察组随访期间出血事件发生率5%(2/40)明显低于对照组15%(6/40)，组间差异有统计学意义(P<0.05)。结论替格瑞洛能够降低氯吡格雷抵抗患者血小板聚集率，降低心脏不良事件发生率。

[关键词]心血管疾病;血小板聚集抑制剂;出血

急性冠状动脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛(UA)[1]。大多是在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉供血急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血所致。患者表现出胸闷、胸痛等症状，严重时可导致患者死亡。尽早、持续、有效开通闭塞冠脉，是抢救ACS患者的关键。ACS患者早期及时行急诊经皮冠脉介入治疗(PCI)可迅速开通梗死相关血管，恢复心肌再灌注，改善心功能，缓解胸痛症状，降低死亡率[2]。数据显示，未接受PCI患者院内死亡率为13%，接受PCI患者院内死亡率仅1.8%[3]。在急诊PCI为手术期，抑制患者血小板聚集、控制血栓，能够促进介入手术顺利完成，改善患者预后。氯吡格雷是目前治疗PCI术后患者的最常用的抗血小板聚集的药物，能够有效减少PCI术后患者心血管事件的发生[4]。然而，在氯吡格雷的使用过程中未能减少PCI术后患者心血管事件发生，反而引起血栓形成[5]，被认为是氯吡格雷抵抗。因此寻找更有效的抗血小板药物成为临床上亟待解决的问题[6]。替格瑞洛是目前新型的抗血小板药物，但在我国临床的使用处于起步阶段，为研究替格瑞洛对血小板聚集率的影响，本研究在ACS患者PCI术后的治疗中分别采用氯吡格雷和替格瑞洛，并观察其对血小板聚集率的影响以及预后及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2015年1月至2016年5月东阳市人民医院心内科收治的80例氯吡格雷抵抗患者。按照计算机随机法，将其分为对照组(n=40)及观察组(n=40)。观察组：男性29例，女性14例；年龄范围24～82岁，年龄(41.4±3.2)岁；发病时间范围20 min至6 h，发病时间(45.5±5.3)min；口服氯吡格雷至发现氯吡格雷抵抗时间范围7 d至11月，时间为(4.5±0.5)月;稳定型心绞痛12例，不稳定型心绞痛16例，急性心肌梗死患者12例。对照组：男性24例，女性16例；年龄范围23～81岁，年龄(43.5±3.8)岁；发病时间范围20～6.5 h，发病时间(44.5±4.8)min；口服氯吡格雷至发现氯吡格雷抵抗时间7 d至11.5月，时间为(5.0±0.5)月；稳定型心绞痛14例，不稳定型心绞痛15例，急性心肌梗死患者11例。两组年龄、性别、发病时间等基线资料对比，差异无统计学意义(P<0.05)，具备可比性。所有样本入选本研究，均符合伦理委员会基本要求，研究方案经东阳市人民医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合冠心病诊断标准[7]，并经冠状动脉造影确诊；(2)行PCI术治疗后1年内患者；(3)口服氯吡格雷75 mg/d，用药≥7 d；(4)经比浊法测定，确定为氯吡格雷抵抗的患者；(5)自愿参与研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)对本研究所使用药物过敏的患者；(2)有活动性溃疡及出血疾病的患者；(3)严重感染、肝肾等器官功能异常的疾病；(4)近期有服用或计划服用对本研究所用药品疗效有影响的药物；(5)有精神病史等。

1.3 研究方法

1.3.1 检验方法 仪器采用美国Helena多通道血小板聚集仪，标本取晨起空腹静脉血3 mL留置于抗凝真空管中，2 h内用比浊法测定二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率。

1.3.2 样本纳入方法 根据所测的血小板聚集率结果，筛选出氯吡格雷抵抗的患者80例。氯吡格雷抵抗定义[8]:5 μmol/L二磷酸腺苷(ADP)(北京鼎国生物技术有限责任公司生产；浓度：5 μmol/L)诱导的血小板聚集率>50%。

1.3.3 治疗方法 对照组患者继续口服硫酸氢氯吡格雷片[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产]75 mg/d，观察组停用氯吡格雷，给予口服替格瑞洛片(AstraZeneca AB生产)，90毫克/次，2次/天。两组疗程均为28 d。治疗后随访6个月。

1.4 观察指标 (1)血小板聚集率：治疗前和治疗28 d分别记录两组患者的血小板聚集率；(2)记录两组患者随访期间心脏不良事件发生率；(3)记录两组患者随访期间出血事件发生情况。

2 结果

2.1 血小板聚集率情况 服药前两组患者血小板聚集率组间差异无统计学意义(P>0.05)；服药后，观察组患者的血小板聚集率均低于服药前，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组血小板聚集率服药前后差异无统计学意义(P>0.05)。服药后，观察组血小板聚集率明显低于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血小板聚集率的比较

2.2 心脏不良事件发生率 服药后，观察组心脏不良事件发生率5.0%(2/40)明显高于对照组6.0%(15/60)，组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者服药后心脏不良事件发生率情况对比[例(%)]

2.3 两组患者随访期间出血事件发生率情况比较

观察组出血事件发生率5%(2/40)明显低于对照组15%(6/40)，组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者不良出血事件发生情况比较[例(%)]

3 讨论

抢救急性冠脉综合征患者的基本原则是尽快恢复心肌血液灌流、挽救濒死心肌、防治梗死扩大、恢复心肌功能。近年来，PCI术以其创伤小、禁忌证少、成功率高，成为目前治疗急性心肌梗死的重要手段以及重建冠脉血运的主要措施，广泛应用于临床。急诊PCI术中和术前常规给抗血小板和抗凝治疗，能够减少冠脉血栓负荷，减少支架新生血栓形成[9-10]。

氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，主要在肝内代谢，代谢原理是肝色素细胞P450酶使其产生活性，从而发挥抑制血小板作用[11-12]。然而，有研究发现，20%～30%的患者，在服用常规剂量氯吡格雷时，不能有效达到抑制血小板的目的[13]。

替格瑞洛主要作用于P2Y12ADP受体，属于选择性的二磷酸腺苷受体拮抗剂(ADP)，替格瑞洛被机体清除后，血小板活性能够自动恢复，不会导致血小板功能下调或者血小板损伤[14-15]。且替格瑞洛起效快，不需要在肝内代谢，属于新型的抗血小板药物，相比于氯吡格雷的起效慢、个体疗效差异大、作用不可逆等缺点，替格瑞洛具有更强的抗血小板聚集功能，能够更有效地降低ACS患者的死亡率[16-17]。

大量临床研究表明，长期使用替格瑞洛不会造成患者血小板功能及活性下降，说明长期使用替格瑞洛不会增加出血风险，因此，欧洲心脏病学会一致认为，替格瑞洛是心血管病临床治疗的更好选择，成为指南推荐药[18]。国内大量临床研究也表明在急诊STEMI患者行急诊PCI术中使用替格瑞洛疗效显著[19]。

本研究中，对观察组患者改用替格瑞洛，对照组继续给予氯吡格雷，结果显示：服药后，观察组血小板聚集率明显低于对照组，P<0.05。表明替格瑞洛在抗血小板聚集率方面疗效明显优于氯吡格雷。通过对心脏不良事件发生率的观察，结果表明，服药后，观察组心脏不良事件发生率(5.0%)明显高于对照组(6.0%)，P<0.05。表明替格瑞洛能够有效改善ACS患者PCI术后的预后。另外，本研究对两组患者均进行了为时6个月的随访，结果显示，观察组出血事件发生率(5.0%)明显低于对照组(15.0%)，P<0.05。分析其原因，由于氯吡格雷与ADP受体P2Y12为不可逆结合，因而停药后血小板的功能短期内不会恢复导致出血风险增加，而替格瑞洛与CYP2Y12受体的结合为竞争性的，属于可逆性结合，因此一旦停药，血小板聚集功能可短时间内迅速恢复，从而降低出血风险[20]。

综上所述，本研究采用替格瑞洛对比氯吡格雷在ACS患者行急诊PCI术后氯吡格雷抵抗的抗血小板效果，结果显示改用替格瑞洛组的患者能有效控制氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集率，减少心绞痛、心肌梗死等不良事件发生率，疗效确切，安全性较高，值得临床推广应用。

本研究存在的不足主要有试验时间有限，符合纳入标准的病例样本偏少，以及未能做长时间随访，未能了解本治疗方案的远期疗效。因此本试验所取得的结果在临床推广应用的同时，尚需更多的临床研究验证。

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Effectoftigrilolonplateletaggregationinclopidogrelresistantpatients

XuLiaohang*,ChengZhenfeng

(*DepartmentofCardiology,DongyangPeople′sHospital,Dongyang322100,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of tigrilol on platelet aggregation rate in the patients with clopidogrel resistance.Methods80 patients with clopidogrel resistance were randomly divided into observation group and control group.Each group contained 40 patients.The patients in the control group were treated with clopidogrel,and the Patients in the observation group were treated with tigrilol instead of clopidogrel.We compared the platelet aggregation rate,the incidence of adverse cardiac events and the incidence of hemorrhagic events for the patients in the two groups.Results(1) There was no significant difference in the platelet aggregation rate of the patients between the two groups before taking medicine (P>0.05),but the platelet aggregation rate of the patients in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.05).(2) After taking medicine,the incidence of adverse cardiac events of the patients in the observation group[5% (2/40)] was significantly higher than that in the control group [15% (6/40)],and the difference between the two groups was significant (P<0.05).(3) The incidence of haemorrhage events of the patients in the observation group [5% (2/40)] was significantly lower than that in the control group [15% (6/40)],and the difference between the two groups was significant (P<0.05).ConclusionTigrilol can reduce platelet aggregation rate and the incidence of adverse cardiac events of the patients with clopidogrel resistance.

[Keywords]Cardiovascular diseases;Platelet aggregation inhibitors;Hemorrhage

中图分类号：R737.33；R54

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2018.03.007

基金项目：浙江省医药卫生一般研究计划(2015KYB376)

作者简介：徐辽杭，副主任医师，Email：wans_2001@163.com

2018-02-01)