黏蛋白在宫颈癌中的表达及其临床意义

周素芳，陈春华，赵爱琴

苏州市高新区人民医院妇科，苏州 215000

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，在全世界女性恶性肿瘤中，其发病率位居第3位，死亡率位居第2位，严重威胁着女性健康[1]。目前宫颈癌公认的早期诊断方法是人乳头瘤病毒（HPV）检测和宫颈细胞学检查，但仍存在不明确性，尤其在腺癌诊断方面[2]。同时由于形态学上的重叠，在早期宫颈病变很难区分良恶性。因此，寻找有助于宫颈癌早期诊断的标志物十分重要。黏蛋白（mucin，MUC）是由MUC基因编码的一类高糖基化高分子蛋白，主要分布于胃肠、呼吸和泌尿生殖等系统上皮细胞的细胞质及周围的细胞外环境中，发挥保护上皮、介导细胞信号和细胞黏附、免疫活化和抑制等作用[3]。大量研究表明，肿瘤组织中MUC异常表达、非极性分布，与肿瘤发生、发展、侵袭、转移、耐药、复发、难治等恶性行为密切相关[4-5]。该文综述MUC表达情况与宫颈癌的诊断、治疗和预后监测的关系。

1 宫颈癌病因

现代肿瘤学普遍认为，宫颈癌的危险因素主要包括以下3个方面：①生物学因素，包括细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染；②行为危险因素；③遗传易感性。

流行病学资料结合临床检测证明宫颈癌与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）密切相关。 临床上以HPV联合宫颈新柏液基薄层细胞学检查（ThinPrep liquid-based cytology test,TCT） 作为宫颈癌筛查方法。此外，人类疱疹病毒、支原体、衣原体等致病病原[6]体均可影响宫颈癌的发生、发展[7-8]。Ahmadi M等[9]研究认为，2型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus type 2，HSV-2）与HPV感染对宫颈病变具有协同作用。此外，宫颈癌相关的危险因素包括性生活过早、多个性伴侣、口服避孕药、吸烟、多孕早产等。目前仅有少量研究表明宫颈癌可能存在着家族聚集现象。

2 黏蛋白的结构、分类及生物学特性

黏蛋白是由多肽骨架和O-糖苷键连接的糖基侧链构成的一种高分子量糖蛋白，主要分布在人体各种管腔内表面（包括消化道、呼吸道、泌尿生殖道等）。目前已发现20余种黏蛋白，分别以MUC后不同数字命名。根据其结构特点和存在形式主要可分为三大类：膜结合型、分泌/凝胶型 MUC和可溶性MUC[10-11]。膜结合 型 MUC 包 括 MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC14、MUC15、MUC16、MUC17、MUC18、MUC20、MUC21。这类黏蛋白包含 3个主要功能区：细胞外区域、单次跨膜区域、胞浆尾部。分泌/凝胶型 MUC 包括 MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC19。可溶性黏蛋白由 MUC7、MUC8、MUC9组成，专门分泌非凝胶形成的黏蛋白。

在正常组织中MUC可以充当细胞表面受体和传感器，传递信号，刺激细胞反应。大量研究表明，MUC异常表达与多种肿瘤的发生、发展及转移等病理过程密切相关，其中膜结合型MUC研究较多[12-14]。此外，MUC异常表达在其他疾病中也发挥重要作用，如MUC3、MUC5B的高表达与胆固醇结石、胆囊感染密切相关[15]。

3 MUC在宫颈癌组织中的表达情况

大量研究表明当上皮细胞发生恶性转化，MUC异常表达引起黏蛋白产物的减少或异常黏蛋白产物的出现，从而在肿瘤的增殖、侵袭转移、耐药等多种恶性特征中发挥重要作用。目前国内外越来越重视MUC对宫颈病变的研究，但相比其他肿瘤，国内外关于MUC在宫颈癌中研究相对较少。

根据Human Protein Atlas数据库统计结果，相关MUC基因在宫颈正常组织、癌组织中的表达情况如表1。在宫颈鳞癌中，MUC1的表达情况与宫颈鳞癌关系研究较多。有学者采用RT-PCR法检测11生物标志物的表达情况，结果发现MUC1可作为预示宫颈癌淋巴结转移的指标[16]。MUC4的过表达与肿瘤的侵袭转移密切相关，当MUC4过表达时，细胞间黏附能力减弱，肿瘤细胞易从原组织脱离。Xu等[17]敲降Hela、SiHa细胞系中MUC4基因表达后，可缓解宫颈癌淋巴结转移，降低间充质特性。在此基础上，该研究还提示MiR-211通过靶向MUC4基因，在mRNA、蛋白水平上抑制MUC4基因表达从而逆转EMT的进程。采用蛋白印迹法检测相关 MUC（MUC1、MUC2、MUC5B、MUC5AC和MUC8）在子宫内膜癌、宫颈癌和正常组织中的表达情况，结果显示MUC1、MUC5B和MUC8在子宫内膜癌中高表达，这3个黏蛋白基因只有MUC1在宫颈癌中高表达，MUC2和MUC5AC的表达改变差异无统计学意义（P＞0.05）[18-19]。

与宫颈鳞癌不同，MUC2在宫颈腺癌在表达上调，尤其是宫颈粘液腺癌。因此，MUC2基因表达可有助于宫颈腺癌和宫颈鳞癌的鉴别诊断[20]。高表达的MUC1、MUC16宫颈腺癌患者生存率较低，并有淋巴结转移。因此，术前在宫颈活检标本中确定MUC1抗原的表达水平有助于决定是否行根治性子宫切除术和淋巴结清扫术[21]。此外，在宫颈腺癌中MUC5AC的表达与肿瘤的浸润、侵袭转移呈现负相关[22]。

表1 相关黏蛋白在宫颈正常组织、癌组织中的表达情况

4 MUC在宫颈癌诊断、治疗、预后中的作用

4.1 MUC在宫颈癌诊断中的作用

相关MUC基因表达水平的检测有助于宫颈癌的诊断。HPV入侵宫颈细胞，细胞上皮发生不典型增生变化，MUC4持续表达上调，因此MUC4表达改变可反映化生形态学改变，可作为化生细胞腺体起源的标志[23]。MUC1是宫颈鳞癌发生、发展过程中重要分子标志物，Terada采用免疫组化法研究多种MUC在早期宫颈浸润癌和CINⅢ中的表达情况，结果表明MUC1在早期浸润癌中表达阴性，在CINⅢ中表达阳性。随着病变程度的增高，MUC1基因和CD44V6基因表达显著增加[24]。但是目前有关MUC在宫颈癌和宫颈病变的研究较少，仍需进一步深入探索。

4.2 MUC在宫颈癌治疗中的作用

MUC可作为抗原成为肿瘤特异性的免疫治疗靶点，激发体液、细胞免疫，对宿主产生保护性作用，从而为宫颈癌的治疗提供新的途径。MUC1的过度表达和异常糖基化与多种类型的肿瘤相关，研究证实采用基于MUC1的疫苗治疗后，乳腺癌和卵巢癌患者肿瘤体积减小，肿瘤标志物水平降低。此外，MUC4可通过调控HER2/ErbB2信号通路，而在肿瘤的侵袭、转移恶性特征中发挥作用[25]。因此，深入探索MUC4在宫颈癌中的作用机制，有助于为晚期和复发患者提供新的靶向治疗途径。

4.3 MUC在宫颈癌预后中的作用

MUC对宫颈癌患者的预后判断具有一定作用。在肿瘤组织中，MUC1异常表达，糖基化不完全或发生畸形糖基化而暴露异常表位被免疫系统识别，成为肿瘤特异性抗原。研究表明MUC1可作为宫颈癌微转移的生物学指标，为判断宫颈癌的预后提供理论依据[26]。MUC16是一种膜结合性黏蛋白，为卵巢癌的生物标志物。MUC16的过表达与生存率低和淋巴结转移相关[27]。因此，在宫颈癌中联合检测MUC基因表达有助于临床准备判断患者预后，改善治疗方案，提供治疗效果。

5 展望

综上所述，MUC基因的表达与宫颈癌的发生、发展密切相关。大量研究表明，MUC可作为宫颈癌潜在的诊断标志物、晚期宫颈癌预后判断指标和治疗新靶点。但目前MUC基因表达与宫颈疾病发生机制尚未完全明了，进一步的研究具有一定价值，必将为宫颈癌的诊断、治疗提供新方法和途径。

[1]Annunziata CM，Kohn EC.Clinical trials in gynecol ogic oncology:Past,present，and future [J].Gynecol Oncol，2017，148(2).

[2]Petry KU.HPV and cervical cancer Springer，2014，63(2):59-62.

[3]Kato K,Zemskova MA,Hanss AD，et al.Muc1 deficiency exacerbates pulmonary fibrosis in a mouse model of silicosis[J].Biochem Biophys Res Commun，2017，493:1230-1235.

[4]Lu H,Liang D,Zhu Y，et al.Prognostic and clinicopathol ogical significance of MUC expression in head and neck cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Oncotarget，2017，8(56):96359-96372.

[5]Coelho R,Marcos-Silva L,Ricardo S，et al.Peritoneal dissemination ofovarian cancer:role ofMUC16-mesothelin interaction and implications for treatment[J].Expert Rev Anticancer Ther，2017：1-10.

[6]Liu Y,Zhang L,Zhao G，et al.The clinical research of Thinprep Cytology Test(TCT)combined with HPV-DNA detection in screening cervical cancer[J].Cell Mol Biol(Noisy-le-grand)，2017，63:92-95.

[7]Adebamowo SN,Ma B,Zella D，et al.Mycoplasma hominis and Mycoplasma genitalium in the Vaginal Microbiota and Persistent High-Risk Human Papillomavirus Infection[J].Front Public Health，2017，5:140.

[8]Naimer MS,Kwong JC,Bhatia D，et al.The Effect of Changes in Cervical Cancer Screening Guidelines on Chlamydia Testing[J].Ann Fam Med，2017，15:329-334.

[9]Ahmadi M,Rasi H,Mostafazadeh M,Hajazimian S,Maroufi NF,Nahaei MR,et al.Analysis of cervical lesions for presence of HSV-2 and HPV-16 and HPV-18 in Iranian patients by PCR.Horm Mol Biol Clin Investig，2017，31(3).

[10]Behera SK,Praharaj AB,Dehury B，et al.Exploring the role and diversity of mucins in health and disease with special insight into non-communicable diseases[J].Glycoconj J，2015，32:575-613.

[11]Koneru M,O'Cearbhaill R,Pendharkar S，et al.A phase I clinical trial of adoptive T cell therapy using IL-12 secreting MUC-16 (ecto)directed chimeric antigen receptors for recurrent ovarian cancer[J].J Transl Med，2015，13:102.

[12]Oh HR,An CH,Yoo NJ，et al.Frameshift mutations of MUC15 gene in gastric and its regional heterogeneity in gastric and colorectal cancers[J].Pathol Oncol Res，2015，21:713-718.

[13]Talia KL,Stewart CJR,Howitt BE，et al.HPV-negative Gastric Type Adenocarcinoma In Situ of the Cervix:A Spectrum ofRare Lesions Exhibiting Gastric and Intestinal Differentiation[J].Am J Surg Pathol，2017，41(8):1023-1033.

[14]Azhdarzadeh M,Atyabi F,Saei AA，et al.Theranostic MUC-1 aptamer targeted gold coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles for magnetic resonance imaging and photothermal therapy of colon cancer[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2016，143:224-232.

[15]Yoo KS,Choi HS,Jun DW，et al.MUC Expression in Gallbladder Epithelial Tissues in Cholesterol-Associated Gallbladder Disease[J].Gut Liver，2016，10:851-858.

[16]Wang J，El-Bahrawy M.Expression profile of mucins(MUC1,MUC2,MUC5AC,andMUC6)inovarian mucinous tumours:changes in expression from benign to malignant tumours[J].Histopathology，2015，66(4):529-535.

[17]Xu D,Liu S,Zhang L，et al.MiR-211 inhibits invasion and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)of cervical cancer cells via targeting MUC4[J].Biochem Biophys Res Commun，2017，485:556-562.

[18]Ha..yry V,Ka。gedalA。,Hjalmarsson E,Neves da Silva PF,Drakskog C,Margolin G,et al.Rapid nodal staging of head and neck cancer surgical specimens with flow cytometric analysis[J].Br J Cancer，2017：170595.

[19]Terada T.Coexistence of early microinvasive endome trioid adenocarcinoma and CIN3 in the uterine cervix in a 32-year-old Japanese woman[J].Diagn Pathol，2011，6:51.

[20]Mikami Y，McCluggage WG.Endocervical glandular lesions exhibiting gastric differentiation:an emerging spectrum of benign,premalignant,and malignant lesions[J].Adv Anat Pathol，2013，20:227-237.

[21]Toyoda S,Kita T,Sugiura A,et al.Cervical adenocarci noma with stromalmicropapillary pattern[J].Diagn Cytopathol，2016，44:133-136.

[22]Takahashi K,Yoshida H,Watanabe R,et al.Metastasis of extra-ampullary duodenal adenocarcinoma to the uterine cervix[J].Malays J Pathol，2016，38(1):45-48.

[23]Richard ML,Harper KA,Craig RL,et al.Evaluation of mRNA marker specificity for the identification of five human body fluids by capillary electrophoresis[J].Forens ic Sci Int Genet.2012;6(4):452-60.

[24]Baker AC,Eltoum I,Curry RO,et al.Mucinous express ion in benign and neoplastic glandular lesions of the uterine cervix[J].Arch Pathol Lab Med，2006，130:1510-1515.

[25]Artigas G,Monteiro JT,Hinou H,et al.Glycopeptides as Targets for Dendritic Cells:Exploring MUC1 Glycopept ides Binding Profile toward Macrophage Galactose-Type Lectin (MGL)Orthologs[J].J Med Chem，2017，60(21):9012-9021.

[26]Thabethe KR,Adefolaju GA,Hosie MJ.The effects of HAART on the expression of MUC1 and P65 in a cervical cancer cell line,HCS-2[J].Biomed Pharmac other，2015，71:227-232.

[27]Kline JB,Kennedy RP,Albone E,et al.Tumor antigen CA125 suppresses antibody -dependent cellular cytotoxicity (ADCC)via direct antibody binding and suppressed Fc-γ receptor engagement[J].Oncotarget，2017，8(32):52045-52060.