痴呆病人同型半胱氨酸水平与痴呆程度及类型的相关性研究

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血浆同型半胱氨酸(homocysteine， Hcy)是一种含硫非必需氨基酸，是人体摄入蛋白质中的蛋氨酸转化而来，是蛋氨酸代谢为谷胱甘肽和S-腺苷蛋氨酸的中间产物，S-腺苷蛋氨酸是人体内良好的甲基供体，令体内的生物化学反应保持较好的适应性，因此，它在人体内的水平非常重要。随着检测水平提高，越来越多的研究表明血浆Hcy水平与心脑血管疾病、糖尿病等疾病密切相关，且血浆Hcy水平升高与该疾病的危险性成正比[1- 2]。痴呆是一类以认知功能障碍为主的疾病，为流行病之一，痴呆的发病率及患病率逐年增长，现已被列为第4位死亡原因[3]。既往关于痴呆治疗主要以改善认识方面的药物为主，而相关药物疗效未能达到理想状态，忽略了痴呆危险因素的筛查及干预。随着检测水平的提高，高Hcy血症(hyperhomocysteinaemia，HHcy)与痴呆的关系越来越受到国内外学者的关注，有研究显示HHcy是痴呆的一个新的独立危险因素[4-5]。目前对痴呆病人进行HHcy筛查以及干预尚未广泛开展。本研究对我院425老年神经科病人进行一般信息、Hcy浓度、高血压、糖尿病、缺血性卒中病史等资料统计，旨在探讨血浆Hcy水平与痴呆的关系，对其中106例老年期痴呆病人进行简易智能精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)评分，对痴呆病人Hcy水平与MMSE评分进行相关性分析，明确HHcy是否参与痴呆的发生发展。同时分析Hcy水平在不同痴呆类型组间是否有显著性。若HHcy与痴呆存在相关性，对伴有HHcy的痴呆病人可通过控制危险因素来干预痴呆的发生发展，并对伴有HHcy的老年病人常规评估认知功能，筛查痴呆，以早发现、早治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年3月—2016年12月南京医科大学第一附属医院老年神经内科住院病人425例，对病人进行性别、年龄分布、受教育程度、传统血管危险因素统计，同时进行Hcy水平测定，其中痴呆的诊断根据精神障碍诊断与统计手册标准，分为痴呆组(106例)与非痴呆组(319例)，根据痴呆类型阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、血管性痴呆(vascular dementia，VD)、帕金森病痴呆(Parkinson disease with dementia，PDD)各自诊断标准，分为AD组(36例)、VD组(33例)、PDD组(30例)，其他痴呆类型7例排除。由于AD和VD都是老年人发生痴呆常见的原因，两者鉴别诊断较困难，临床上常用Hachinski 缺血量表予以鉴别。所有参与者均知情同意。

1.1.2 临床评估 所有入选者进行较为全面的一般信息收集，并进行心脑血管、神经心理测试评估。对于痴呆参与者，有关风险因素的信息从家庭提供。痴呆的诊断根据精神障碍诊断与统计手册标准，AD、VD及PDD诊断符合各自诊断标准。糖尿病：既往病人诊断为糖尿病者，或随机血糖>11 mmol/L，有明显的三多症状；高血压：定义为收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90mmHg；既往脑卒中结合头颅影像学检查报告获得。

1.2 方法

1.2.1 Hcy的检测 痴呆组病人于入院次日清晨空腹以EDTA采集管收集静脉血3 mL，并于4 h之内离心，取出血浆放入试管中保存，采用荧光化学发光法检测Hcy浓度，应用无锡市欧普兰科技有限公司提供的OP-162微量荧光检测仪及配套Hcy专用试剂盒(批号：HCY-161205)检测。先将过氧化态的高半胱氨酸用dithiothreitol(DTT)还原，再用基因重组酶将Hcy分解，产物与适当呈色剂反应形成可测量之荧光化合物，循环中总hcy(tHCY)专用机OP-162将荧光物质在特定的滤过片波长660 nm激发后可在710 nm处发出荧光。

非痴呆组清晨空腹以同样方法采血及检测。整个试验过程严格按照《全国临床检验操作规程》要求进行操作，以保证试验结果的准确性。本研究中血浆Hcy参考值为(5～15)μmol/L，检测的线性范围为(0～50)μmol/L。

1.2.2 MMSE评分 MMSE评分作为认知能力的初步智能评估工具，是痴呆筛查的首选量表。该量表包括以下7个方面：时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间，共30项题目，每项回答正确计1分，回答错误或答不知道评0分，量表总分范围为0分～30分。判定标准：①认知功能障碍：最高得分为30分，分数27分～30分为正常，分数<27为认知功能障碍。②痴呆划分标准：文盲≤17分，小学程度≤20分，中学程度(包括中专)≤22分，大学程度(包括大专)≤23分。③痴呆严重程度分级：轻度MMSE≥21分；中度 MMSE 10分～20分；重度MMSE≤9分。本组入选病例根据痴呆程度分为：轻度痴呆45例，中度痴呆40例，重度痴呆21例。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 入选病人425例，年龄76.65岁±9.63岁；男女比为1.8∶10；文盲占9.4%；糖尿病占40.4%；高血压占73.1%，既往卒中占33.6%；HHcy占42.5%；痴呆占24.9%。痴呆组与非痴呆组比较，性别、文化水平、糖尿病、高血压病史差异无统计学意义(P>0.05)，年龄、既往卒中史、Hcy水平差异有统计学意义(P<0.05)，痴呆组有HHcy组是非痴呆的2倍(χ2 = 55.494，P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 Logistic回归分析 将临床资料中P<0.1的项目纳入回归方程，入院病人年龄(55岁～95岁)，每10岁间隔分组，共分为4组，以Hcy水平>15 μmol/L标准分为正常组与HHcy组，并校正性别、文盲、高血压、糖尿病。结果显示，年龄、既往卒中史、HHcy是痴呆的危险因素，且年龄每增加10岁，痴呆风险约增高1倍，同时HHcy使痴呆患病风险增高近2倍。详见表2。

表2 年龄、既往卒中史、血浆HHcy水平与痴呆风险的相关性分析

2.3 不同痴呆程度病人血清Hcy水平比较 轻度、中度、重度组血浆Hcy水平显著高于非痴呆组，不同痴呆程度间病人Hcy水平差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。痴呆组血浆Hcy水平与MMSE分值的相关性分析显示，血浆Hcy水平与MMSE分值呈显著负相关性(r=-0.46， P<0.05)。

表3 不同痴呆程度病人与对照组间血浆Hcy水平比较(±s)

2.4 不同痴呆类型病人Hcy水平比较 7例其他痴杲类型病人未在此项中分析。AD组、VD组、PDD组血浆Hcy组水平明显高于非痴呆组，其中VD组血浆Hcy水平明显高于AD组、PDD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。AD组与PDD组比较血浆Hcy水平差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 不同痴呆类型间病人血浆Hcy水平比较(±s) μmol/L

3 讨 论

随着社会医疗技术的进步及生活水平的提高，人均寿命逐渐延长，人类社会开始步入老龄化状态，而痴呆的发病率也越来越高，已经成为危害人类健康的常见疾病。目前痴呆常见的类型包括AD、VD及PDD等。AD是一种中枢神经系统退行性疾病，起病隐秘，病程呈慢性进行性发展，病人多表现为记忆和认知功能障碍、人格和行为改变等[6]。 VD是指由于缺血性卒中、出血性卒中等，致使记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病，是严重认知功能障碍综合征[7]。PDD主要表现为病人认知功能障碍，注意力不集中、记忆力障碍等，PDD已经成为除了运动障碍外严重影响病人生活质量的重要因素[8]。正常成人血浆Hcy浓度为(5～15)μmol/L，如有任何因素影响细胞内Hcy代谢，都可能引起HHcy。一般HHcy指血循环中总Hcy浓度>15 μmol/L[9]。

近年来，大量的流行病学研究资料显示HHcy是痴呆的一个重要危险因素[10-11]。本研究以南京医科大学第一附属医院神经科住院病人为研究对象，痴呆组血浆Hcy水平明显高于非痴呆组。张琼等[12]通过对120例老年痴呆病人的血浆Hcy浓度检测，并与 40 例同龄非痴呆病人进行血浆Hcy水平比较，结果发现HHcy是痴呆发病的一个重要危险因素，且血浆Hcy水平越高，病人认知功能减退越严重。英国Scshadir等[13]对此进行了8年研究，其研究结果显示，在所选的1 092例老年人中出现痴呆症状的有111例，当基线血浆Hcy水平增加5 μmol/L时，痴呆的发病率将会增加40%，血浆Hcy水平超出14 μmol/L，患老年性痴呆的危险性加倍。同时进一步研究发现，入院痴呆病人的血浆Hcy水平与MMSE评分呈现负性相关性，即老年期痴呆病人的Hcy水平越高，痴呆程度越严重。徐清等[14]研究发现MMSE评分与血浆Hcy浓度呈负相关。刘坤等[15]对123例老年痴呆病人进行研究发现，HHcy是老年痴呆发病的重要危险因素，与痴呆严重程度呈正相关。目前关于HHcy导致痴呆的机制尚不明确，分析其可能作用机制有：促进动脉粥样硬化，引发血管闭塞性疾病等间接影响认知功能；HHcy对神经系统的直接毒性可激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体，转化产物具有兴奋毒性作用，促进神经细胞死亡；HHcy可能会减少甲基供体，在一定程度上抑制DNA对Aβ氧化损伤的修复效用，增加Aβ毒性，严重影响人们的认知功能，从而导致痴呆症[16-17]。因此，临床医生应该足够重视HHcy，尽早对痴呆病人进行HHcy的筛查及干预，并动态观察其Hcy水平，以延缓痴呆病人的认知水平下降。

本研究发现，HHcy是引起AD、VD及PDD的一个重要危险因素，HHcy对VD相关风险比AD及PDD更为显著，AD组与PDD组间差异无统计学意义。焦永贤等[18]对VD组144 例、非VD162例病人研究显示，HHcy对VD的影响明显高于非VD组，同时Hcy水平反映了VD严重程度，因此Hcy水平可作为VD病情评价的参考指标。有研究对2 100名居民研究发现，HHcy是痴呆的独立危险因素，随着血浆Hcy升高，痴呆发病率随之升高，同时提示血浆Hcy水平对VD的影响要显著强于AD的影响[19]。张水生等[20]研究显示，血浆Hcy 水平变化在痴呆病人疾病发生与发展过程中发挥着重要的作用，而痴呆类型之间差异均无统计学意义。近年研究显示，VD与AD等痴呆类型具有相似的体征与症状，说明脑血管疾病与AD等非血管性痴呆类型可能存在密切的关系[21]。因此加强对痴呆危险因素的筛查，有利于对脑血管相关疾病危险因素及时认知，同时对脑血管疾病危险因素的干预，也有可能对AD等非血管性痴呆类型预防及治疗有益。

痴呆是老年人主要疾病之一，而目前关于痴呆的病因尚不明确，关于痴呆的治疗主要是对症治疗，无法从根本上延缓或改善疾病进展，因此对痴呆病人可能高危因素的筛查及干预至关重要。本研究结果显示，HHcy是致使老年期痴呆的重要因素，且与痴呆程度相关，HHcy对老年期痴呆各类型都有影响，且对VD影响更显著。因此，对痴呆病人尤其是VD类型进行HHcy的筛查及干预十分必要，对存有HHcy的老年病人需要常规评估认知功能，早期发现，早期治疗。

参考文献：

[1] Kim JM,Park KY,Shin DW,et al.Relation of serum homocysteine levels to cerebral artery calcification and atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2016,254:200-204.

[2] Qin X,Huo Y.H-Type hypertension,stroke and diabetes in China:opportunities for primary prevention[J].J Diabetes,2016,8(1):38-40.

[3] Dan Y,Li HL.The pathogenesis of Alzheimer and pharmaceutical research on prevention[J].International Journal of Technology Management,2013,6(8):104-106.

[4] 耿琳,张云明,李晔,等.老年痴呆与血浆同型半胱氨酸水平关系的临床研究[J].现代生物医学进展,2012,9(12):1683-1685.

[5] 李芳,李秀英,王东玉.轻中度血管性痴呆患者血浆同型半胱氨酸水平与精神行为症状的关系[J].中华行为医学与脑科学杂志,2015,24(9):800-804.

[6] 王艳,徐国锋,黄晓松,等.阿尔茨海默病患者血清同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白及白介素6水平变化及其临床意义[J].实用心脑肺血管病杂志,2015,23(8):135-136.

[7] 李钦云,陈峥,张守字,等.阿尔茨海默病患者血浆同型半胱氨酸、叶酸和维生素B(12)的含量变化[J].中华全科医学,2014,12(1):9-11.

[8] 段盼,罗华.高同型半胱氨酸与帕金森病认知功能障碍的关系及机制[J].实用心脑肺血管病杂志,2013,21(4):167-169.

[9] Refsum H,Smith AD,Ueland M,et al.Facts and recommendations about total homocysteine determinations:an expert opinion[J].Clin Chem,2004,50(1):3-32.

[10] Nazef K,Khelil M,Chelouti H,et al.Hyperhomocysteinemia is a risk factor for Alzheimer's disease in an Algerian population[J].Arch Med Res,2014,45(3):247-250

[11] 杨昊翔,尹立勇,崔志杰.高同型半胱氨酸血症与老年人认知功能障碍相关性研究[J].临床荟萃,2011,26(12):1026-1028;1032

[12] 张琼,戴朝博,王巍,等.老年痴呆与血浆同型半胱氨酸水平的临床关系研究[J].实用老年医学,2015,29(2):134-136.

[13] Seshadri S,Beiser A,Selhub J,et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease[J].N Engl J Med,2002,346(7):476-483.

[14] 徐清,徐文炜,张玉琦,等.阿尔茨海默病与血浆同型半胱氨酸水平的相关性[J].中国健康心理学杂志,2014,22(10):1485-1486.

[15] 刘坤,刘维婕,刘丹,等.血浆同型半胱氨酸水平与老年痴呆病情程度的相关性研究[J].航空航天医学杂志,2016,27:1483.

[16] 董燕燕,陈光亮.高同型半胱氨酸血症危害及致病机制研究进展[J].中国药理学通报,2014,30(9):1205-1208.

[17] 王伦安,张峙,周其全.血浆同型半胱氨酸的致病机制[J].临床军医杂志,2002,30(6):83-85.

[18] 焦永贤.血管痴呆与血浆同型半胱氨酸的相关性研究[J].航空航天医学杂志,2016,27(12):1545-1546.

[19] Chacon IJ,Molero AE,Pino-Ramirez G,et al.Risk of dementia associated with elevated plasma homocysteine in a Latin American population[J].Int J Alzheimers Dis,2009,814(3):670-677.

[20] 赵万红,罗超.阿尔茨海默病与脑缺血的相互作用[J].中国老年学杂志,2013,33(20):5206-5209.

[21] 张水生,刘亚芬,赵振,等.老年不同类型痴呆与血浆C-反应蛋白、同型半胱氨酸的相关性分析[J].中国继续医学教育,2016,8(32):82-83.