阿托伐他汀钙片治疗糖尿病性心脏病并心功能不全的疗效观察

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随着人们生活方式的改变，糖尿病(diabetes mellitus， DM)患病率迅速增加，伴随着DM发病率逐年提高，糖尿病心脏病(diabetic cardiopathy，DC)心功能不全病人越来越多。流行病学研究证实，DM不仅增加心力衰竭发生风险[1-2]，还是心因死亡率增加的重要因素[3-5]。心力衰竭通常是DM病人心血管首要表现[6]。而且，DM心力衰竭病人预后不良[7]，在过去的50年中，心功能不全治疗相关的干预试验中绝大多数针对的是高血压、缺血性心脏病或心肌梗死，但不包括DM。经典的强心、利尿、扩血管等治疗心功能不全的方法取得了一定的成绩，降低了心力衰竭的死亡率。调脂等代谢疗法治疗DC心力衰竭在动物实验中得到一些证实，而在临床治疗中应用经验尚不足。本研究观察阿托伐他汀钙片对DC心功能不全病人的疗效，旨在为DC心功能不全治疗提供科学合理的方法，以降低DM心功能不全病人死亡率思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2014年1月—2015年6月于我院内分泌科住院确诊的DC心功能Ⅱ级、Ⅲ级病人100例，符合世界卫生组织(WHO)1999年DM诊断标准，且为2型DM病人。排除：高血压性心脏病；扩张型心肌病、肥厚性心肌病；焦虑和抑郁症病人；肿瘤； 甲状腺功能异常；急性心功能不全；感染及其他应激、危重情况。经病人及家属知情同意，由研究小组成员进行随机分组治疗。心功能分级采用美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级标准。

1.2 分组资料 100例病人随机分成两组，治疗组50例，男34例，女16例；年龄47岁～87岁(61.24岁±10.06岁)；病程1年～24年(7.3年±7.0年)。对照组50例，男34例，女16例；年龄47岁～81岁(61.52岁±9.67岁)；病程1年～19年(6.8年±5.8年)。其中治疗组心功能Ⅱ级18例，Ⅲ级32例；对照组心功能Ⅱ级20例，心功能Ⅲ级30例。两组性别、年龄、糖尿病病程等比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3 治疗方法 两组均给予口服药物和(或)皮下注射胰岛素控制血糖。必要时均给予强心、利尿、扩血管等治疗。治疗组口服阿托伐他汀钙片(商品名：立普妥，辉瑞公司生产)20 mg，每晚1次；对照组不予阿托伐他汀钙片。两组治疗2周后观察近期疗效，并于出院后追踪观察半年。分析比较两种方法的疗效差异。

1.4 观察指标 两组均于入院初期查身高、体重、腰围(WC)、臀围(HC)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甲状腺功能，计算体重指数(BMI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等。

1.5 疗效评定标准 显效：治疗后心功能达到Ⅰ级，临床心功能不全症状消失；有效：治疗后心功能改善1级但尚未达到Ⅰ级；无效：治疗后心功能加重或无明显改善或2周后再发。

2 结 果

2.1 两组入院初期临床资料及生化指标情况比较 两组FBG、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、HbA1c，HOMA-IR，BMI，WC，HC，TC，TG，LDL-C比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组入院初期临床资料及生化指标比较(±s)

2.2 两组治疗后心功能疗效比较 治疗2周后，治疗组显效34例(68%)，有效11例(22%)，总有效率90%。对照组显效29例(58%)，有效14例(28%)，总有效率86%。两组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。半年后随访治疗组显效43例(86%)，有效5例(10%)，总有效率96%。对照组显效20例(40%)，有效11例(22%)，总有效率62%。两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.01)。

3 讨 论

DC包括DM冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病性心肌病、自主神经功能紊乱所致的心律失常和微血管病变等。该病名于1979年由Ledet首先提出，其特点是发病年龄低、进展快、患病率与病死率高，极易发生心力衰竭和猝死，是DM多种并发症中危害生命最严重的一种。

DC心功能不全的发生机制复杂，主要由于神经-内分泌-细胞因子过度激活，导致心室重构从代偿到失代偿；代谢紊乱加重心室重构进展。早期心肌细胞结构异常-心脏舒张功能障碍-心脏收缩功能障碍-心脏衰竭是其典型临床过程。因此，它是代谢紊乱、神经内分泌激活、心室功能不全和外周血流分布异常为特征的复杂临床综合征[8]。

本研究发现，两组治疗2周后心功能均有改善，治疗组总有效率略高于对照组，差异无统计学意义，提示DC心功能不全早期应用强心、利尿、扩血管等经典心力衰竭治疗措施是有效的。随着时间的延长，治疗组DC心功能不全改善率逐渐增加，而对照组部分病人心功能不全再发。提示高血脂及其相应代谢紊乱在DC心功能不全的发生发展中可能起着重要作用。

阿托伐他汀钙片是β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A(β-hydroxy-β-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂的一种，它通过抑制HMG-CoA合成降低血胆固醇水平。 Abulhul等[9]通过对胆固醇正常的收缩期心力衰竭研究发现，长期他汀治疗可以降低心力衰竭相关的炎症因子；Fadini 等[10]发现在2型糖尿病病人的阿托伐他汀治疗中，短期他汀类药物停药增加内皮祖细胞无炎症性反弹，提示他汀类药物可通过其敏感通路的反向靶向机制刺激糖尿病血管修复。动物研究显示，在不改变血压与左心室体积的情况下，长期阿托伐他汀治疗可以改善心肌纤维化与左心室舒张功能，其改善心肌纤维化机制是阿托伐他汀通过抑制47 Rho-Rho激酶通路降低热休克蛋白47(heat shock protein 47，HSP47)一种特定的胶原分子伴侣来实现[11]。An 等[12]通过对异丙肾上腺素诱导的慢性心力衰竭鼠研究发现，阿托伐他汀钙片通过减少Rac1、 p47phox、p67phox mRNA的表达，活性氧簇(ROS)释放的减少改善异丙肾上腺素诱导的慢性心力衰竭鼠心功能。Oikonomou等[13]通过对26例缺血性心力衰竭病人研究发现，阿托伐他汀钙通过活化内皮祖细胞改善缺血性心力衰竭病人血管内皮功能。阿托伐他汀可能通过调脂以外机制改善心功能。

DC心功能不全是心室功能不全、神经内分泌激活、代谢紊乱和外周血流分布异常为特征的复杂临床综合征。阿托伐他汀钙不仅可通过调脂改善DC病人心功能，还可通过其他机制改善DC病人心功能。

参考文献：

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[2] Erqou S,Lee CT,Suffoletto M,et al.Association between glycated haemoglobin and the risk of congestive heart failure in diabetes mellitus:systematic review and meta-analysis[J].Eur J Heart Fail,2013,15(2):185-193.

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[13] Oikonomou E,Siasos G,Zaromitidou M,et al.Atorvastatin treatment improves endothelial function through endothelial progenitor cells mobilization in ischemic heart failure patients[J].Atherosclerosis,2015,238(2):159-164.