血必净注射液对糖尿病肾病患者凝血纤溶系统及血管内皮功能指标的影响

苏惠娟 陈永强 李红帅 钱 莹

糖尿病肾病是因糖尿病并发血流动力学紊乱、代谢系统异常所致的肾小球硬化，其主要临床表现为持续性蛋白尿、水肿、肾功能下降等症状。目前，有研究[1]指出凝血纤溶系统异常及微血管内皮细胞损伤均参与了糖尿病肾病的发病过程，且随着糖尿病肾病病情的持续发展，患者的凝血因子活性上调，进而引起纤维蛋白沉积及肾小球细胞外基质增加，最终导致肾小球硬化症的发生。此外，微血管内皮细胞损伤后，患者的血管内皮功能出现紊乱，从而使肾小球血管的通透性增加，加重了肾小球硬化症[2]。目前，临床上治疗该病主要采取控制血糖，使用血管紧张素转换酶抑制剂减少蛋白尿等对症治疗，但疗效有限。近年来，有研究[3]提及血必净注射液可改善糖尿病肾病患者的组织灌注，但其临床疗效尚无确切报道。本研究通过随机对照研究，探讨血必净注射液治疗糖尿病肾病的疗效及对凝血纤溶系统及血管内皮功能指标的影响，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2016年6月开封市中医院收治的80例糖尿病肾病患者，按照随机数字法分成对照组与观察组，每组各40例。两组患者在年龄、性别和糖尿病病程等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.1.1 纳入标准 ①年龄25～70岁，能遵照医嘱按时服药，病历资料完整者；②符合《糖尿病肾病防治专家共识》[4]中关于糖尿病肾病的相关诊断；③尿白蛋白30～300 mg/24 h，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)60～89 mL/min，计算公式：男性GFR=(140-年龄)×体质量(kg)×1.23/血肌酐(μmol/L)，女性GFR=(140-年龄)×体质量(kg)×1.03/血肌酐(μmol/L)[5]；④治疗前2周未使用研究所涉及药物者；⑤了解本研究所涉及药物的毒副作用，且经医院伦理委员会批准，自愿参与研究并签署同意书。

1.1.2 排除标准 ①口服降血糖药无效，需胰岛素控制血糖，或对本研究所涉及药物有过敏反应或有过敏体质者；②伴有急慢性感染、代谢紊乱、原发性肾脏疾病、恶性肿瘤、严重心脑血管及造血系统原发病等疾病患者；③近期服用有影响尿蛋白水平药物者；④行透析治疗者；⑤妊娠、哺乳期以及近期计划妊娠者。

1.2 方法 两组患者均给予饮食控制、限制蛋白质和钠摄入、纠正酸中毒与水电解质紊乱等常规治疗。对照组患者给予盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格为每片0.5 g)，每次0.5 g，2次/天，随餐服用。盐酸贝那普利片(北京诺华制药有限公司，国药准字H20030514，规格为每片10 mg)，每次10 mg，1次/天。观察组患者在对照组的治疗基础上给予血必净注射液(天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033)10 mL加入生理盐水100 mL，静脉滴注，1次/天。两组患者均连续治疗2周。

1.3 观察指标 比较两组患者治疗前后的糖代谢、肾功能、凝血纤溶和血管内皮功能相关指标。①糖代谢指标包括空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2-hour post-meal blood glucose，2 h PG)和糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)；②肾功能指标包括血清尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清肌酐(serum creatinine，Scr)和24 h尿蛋白总量(24-hour urinary protein，24hUpro)；③凝血纤溶指标包括脂蛋白A(lipoprotein-A，Lp-A)、抗凝血酶-Ⅲ(antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)、组织型血纤维蛋白溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)和1型组织纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)；④血管内皮功能指标包括凝血酶调节蛋白(thrombomodulin，TM)、血管性假性血友病因子(von Willbbrand factor，vWF)和内皮素(endothelin,ET)。空腹血浆葡萄糖、糖化血红蛋白、肾功能、凝血纤溶和血管内皮功能指标的检测时间均为给药前后24 h内，早晨7～9时患者空腹时；餐后2 h血糖检测时间为患者早餐后2小时。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后糖代谢指标比较 治疗后，两组患者的FPG、2 h PG和HbA1c均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表 2。

表2 两组患者治疗前后糖代谢指标比较

注：FPG为空腹血浆葡萄糖，2 h PG为餐后2h血糖，HbA1c为糖化血红蛋白。

2.2 两组患者治疗前后肾功能指标比较 治疗后，两组患者的BUN、Scr和24 h Upro均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较

注：BUN为血清尿素氮,Scr为血清肌酐，24h Upro为24h尿蛋白总量。

2.3 两组患者治疗前后凝血纤溶指标比较 治疗后，两组患者的Lp-A和AT-Ⅲ均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；t-PA和PAI-1均较治疗前升高(P<0.05)，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组患者治疗前后凝血纤溶指标比较

注：Lp-A为脂蛋白A，AT-Ⅲ为抗凝血酶-Ⅲ，t-PA为组织型血纤维蛋白溶酶原激活物，PAI-1为1型组织纤溶酶原激活物抑制物

2.4 两组患者治疗前后血管内皮功能指标比较 治疗后，两组患者的TM、vWF和ET均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组患者治疗前后血管内皮功能指标比较

注：TM为凝血酶调节蛋白,vWF为血管性假性血友病因子，ET为内皮素

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一，患者临床表现为水肿、贫血、高血压、蛋白尿等症状，已成为终末期肾病的首要病因[6]。糖尿病肾病患者的凝血和血管内皮因子在血浆葡萄糖水平、胰岛素水平的影响下，会随着血糖水平的变化而改变，机体的凝血功能和血管内皮功能亦变发生改变[7]。目前，临床治疗主要采取降血糖和蛋白尿等对症支持治疗，尚无针对凝血和血管内皮方面的特效疗法，因此，探究一种改善糖尿病肾病患者凝血和血管内皮状况的治疗方案已成为临床研究的重点课题。

近年，研究[8-9]发现，纤维蛋白溶解系统在维持体内血液通畅中具有关键的作用，其中，t-PA可降解纤维蛋白，而PAI-1则会抑制t-PA表达，严重影响纤维蛋白溶解系统。有研究[10]发现，多数糖尿病肾病患者在长期高血糖、高胰岛素水平的状态下，会使体内t-PA水平处于较低的水平、PAI-1处于较高的水平，二者的表达失衡，促使纤维蛋白溶解的抑制表现更明显。此外，血管内皮功能异常也同样参与了疾病的进程，而TM是来源于血管内皮细胞的糖蛋白，当血管内皮细胞损伤后，可溶性TM片段表达上调；vWF则能对血小板黏附于血管受损部位能够产生介导作用，若微血管发生病变，机体vWF的表达会上调；ET是一种缩血管肽物质，与患者糖化血红蛋白的表达呈正相关[11]。

本组资料显示，两组患者治疗后的FPG、2h PG、HbA1c、BUN、Scr和24 h Upro均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，提示血必净注射液可有效改善糖尿病肾病患者紊乱的糖代谢，缓解肾功能损伤，这与曹莉等[12]的研究结果一致，究其原因是血必净注射液的主要成分为红花黄色素、川芎嗪、丹参素及赤芍等，可通过调节体内细胞因子及炎性介质等变化减轻外周组织对胰岛素的抵抗，改善细胞膜流动性，从而减轻高血糖对肾微血管的损伤；还可扩张肾动脉血管，明显改善肾脏微循环和肾血流量，同时还能降低蛋白尿，起到减轻肾脏炎性反应[13]。此外，两组患者治疗后的Lp-A和AT-Ⅲ均较治疗前降低，且观察组低于对照组；t-PA和PAI-1均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05)；TM、vWF和ET均较治疗前降低，且观察组低于对照组。这说明血必净注射液可有效促进糖尿病肾病患者机体凝血纤溶系统平衡的恢复，并改善血管内皮功能，这与顾珮瑜等[14]的研究结果相似，原因是血必净注射液所含的川芎嗪成分可直接抑制红细胞聚集、钙离子拮抗、降低血小板凝聚性，起到恢复凝血纤溶系统的作用[14]；丹参素能消除自由基、提高纤维蛋白溶解性，并促进血管内皮松弛因子的释放，发挥改善血管内皮功能的作用[15]。

综上所述，血必净注射液可有效改善糖尿病肾病患者紊乱的糖代谢，缓解肾功能损伤，促进机体凝血纤溶系统平衡的恢复，并改善血管内皮功能，值得在临床上推广应用。

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