恙虫病并发多器官功能障碍综合征及死亡预测因素研究*

韩焕钦，杜谕君，张丽敏，邓威，张武英，陈长虹

(广东医科大学附属医院 1.感染内科中心，2.心血管内科中心，3.肾病研究所，广东 湛江 524001)

恙虫病在我国南方地区十分常见，且近年来发病率呈明显增多趋势[1]，部分患者可因发生多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）而重症化，严重者可致死。然而，哪些因素是MODS发生及死亡的关键，国内外少有相关研究[2]。近年来，国内外虽有不少关于恙虫病并多脏器损害及重症恙虫病的报道，但器官损害、重症恙虫病这些概念目前无统一的诊断标准，与MODS有所区别，且不同医疗中心报道的结果差异大，未能形成较一致的结论。本研究着眼于探讨最为危重的，即并发MODS的恙虫病的临床特征，以及其发生和导致死亡的预测因素，为临床防治恙虫病危重病例提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年5月-2017年2月在广东医科大学附属医院诊治的恙虫病268例。其中，MODS的患者17例（均在ICU治疗或需ICU治疗）。回顾性分析MODS与非MODS病例的临床资料，分析MODS患者各个器官功能衰竭的情况，比较MODS死亡组和存活组的临床资料。

1.2 诊断标准及定义

1.2.1 恙虫病的诊断 参考2013年人民卫生出版社第8版《传染病学》[3]，存在发热等临床表现且查体发现焦痂或溃疡者临床诊断确立。

1.2.2 MODS的诊断 根据其定义[4]进行临床诊断。

1.2.3 器官功能衰竭早期及衰竭期 根据《重新修订“95庐山会议”MODS病情分期诊断及严重程度评分标准》[4]评为2分及3分者分别定义为器官功能衰竭早期、衰竭期。

1.2.4 各个器官功能障碍的诊断标准 急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）指PaO2/FiO2≤200 mmHg且胸片示肺泡实变加重，急性肺损伤（acute lung injury, ALI）指 200 mmHg＜PaO2/FiO2≤300 mmHg且胸片示肺野有渗出改变[4]；急性心力衰竭按Killip分级；昏迷程度根据GCS评分判定；急性肝衰竭根据《肝衰竭诊治指南（2012年版）》[5]诊断标准进行诊断；急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）按照2012年KIDGO发布的《AKI临床实践指南》[6]进行诊断和分期。

1.2.5 相关定义 热程指未进行有效抗感染治疗前发热的时间。白细胞（white blood cell, WBC）增多指＞10×109/L；血小板（platelet, Plt）减少指＜100×109/L；血清肌酐（serum creatinine, SCr）升高指男性＞106μmol/L，女性＞97 μmol/L；血清丙氨酸氨转移酶（alanine aminotransferase, ALT）升高指＞40 u/L，血清总胆红素（total bilirubin, TBil）升高指＞17.1 μmol/L。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，正态分布采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用秩和检验；计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法。预测因素采用多因素Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

268例恙虫病中，MODS 17例（其中死亡6例），死亡原因均为MODS。其中MODS组WBC增多、Plt减少、降钙素原（procalcitonin, PCT）＞0.5 μg/L及SCr升高者比例均高于非MODS组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 多因素Logistic回归分析结果

以WBC增多、Plt减少、SCr升高、PCT＞0.5 μg/L为自变量，发生MODS为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示：SCr升高、Plt减少为恙虫病发生MODS的预测因素。见表2。

2.3 MODS器官功能衰竭早期及衰竭期的情况

17例MODS患者各个器官功能衰竭早期/衰竭期发生率由高自低依次为：凝血功能（88.2%），Plt减少15例，其中伴弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）4例；肺（47.1%），ARDS 6例，ALI 2例；外周循环（41.2%），感染性休克7例；心脏（35.3%），急性心力衰竭6例，其中Ⅱ级4例，Ⅲ级2例；脑（23.5%）昏迷，4例，其中中度昏迷3例，重度昏迷1例；肝（23.5%），急性肝衰竭2例，严重肝功能损害2例；肾（17.6%），AKI（2期以上）3例，其中2期1例，3期2例；胃肠道（17.6%），上消化道大出血3例；代谢（11.8%），糖尿病酮症酸中毒2例。

表1 两组临床资料比较

表2 恙虫病并发MODS多因素Logistic回归分析

2.4 死亡组与存活组临床资料对比

恙虫病MODS患者死亡组与存活组ARDS或ALI发生情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），死亡组ARDS或ALI发生率更高。见表3。

表3 MODS患者死亡组与存活组临床资料比较

3 讨论

恙虫病立克次体感染人体后，产生的立克次体毒素可导致血管炎及血管周围炎，进而导致器官功能损害，甚至发生MODS，MODS是恙虫病重症化和死亡的原因。

导致恙虫病患者发生MODS的影响因素是多方面的。传统认识是：高龄、热程长而未有效治疗者，更容易发生严重并发症甚至死亡[7-8]，然而，本研究表明，恙虫病MODS患者的热程和年龄与非MODS患者比较无差异。而且笔者注意到，有的患者可在发病数天时就发生MODS甚至死亡；另一些患者在确诊及治疗时病程已超过2周却无并发症且治疗后迅速好转。因此，本研究未能说明热程长短及年龄大小与恙虫病发生MODS有关。推测病情轻重及是否发生MODS还可能与恙虫病立克次体基因型的不同、毒株毒力的强弱、感染立克次体数量的多少、个体免疫状态的差异或基础疾病等有很大关系[9]，然而上述因素在临床实践中是很难考量的。

血清PCT＞0.5 μg/L常提示细菌感染或脓毒血症可能，PCT在诊断细菌感染及脓毒血症方面具有重要价值[10]，但PCT对恙虫病的临床意义尚未完全明确，PETER等[11]研究发现，PCT升高与ICU住院恙虫病患者的病死率相关，薛聃等[12]的研究结果与之一致，本研究MODS患者PCT水平升高，MODS患者PCT＞0.5 μg/L者比例高于非MODS患者，与PETER等及薛聃等的研究有类似之处。

然而，SCr升高及Plt减少才是恙虫病发生MODS的预测险因素，其在恙虫病预测MODS方面具有重要价值。

为初步揭示影响恙虫病MODS患者重症化和死亡的关键因素，笔者分析MODS患者的一般资料及各器官功能障碍发生的情况。MODS患者Plt减少的情况更加普遍和突出，Plt减少可能是病情严重的体现，其直接负面影响是出血，尤其对上消化道大出血有促进作用，但Plt减少的原因尚未阐明。严重肺损害主要表现为ARDS或ALI，其在死亡组比例高于存活组提示ARDS或ALI的发生很可能与死亡直接相关。肝损害虽是恙虫病最常见的并发症[8，13]，但严重肝损害或肝衰竭在恙虫病MODS患者发生率较低，多可通过内科治疗得以好转，多非死亡直接原因。有关肾脏损害，笔者曾做过相关研究：恙虫病患者AKI 2、3期者极少，但AKI（包括1期）有可能是恙虫病重症化或发生MODS的关键因素[14]，需重点监测。本研究报道的2例严重代谢功能障碍均为糖尿病并酮症酸中毒及昏迷，提示恙虫病或可诱发糖尿病患者并发酮症酸中毒，进而促进MODS发生。

由于MODS患者的治疗极其复杂及强调个体化，本研究无法揭示治疗策略与MODS预后的关系。如能前瞻性对照观察恙虫病MODS与非MODS患者临床表现的细节，或可进一步揭示影响恙虫病发生MODS及死亡的因素，进一步做到早期预测，降低病死率。

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