胸腺瘤的外科治疗和预后分析

朱晓磊 朱自江 庞瑶 王文昊 脱广鑫

胸腺瘤来源于胸腺上皮细胞，是常见的前纵隔肿瘤，约占纵隔肿瘤的15%～20%[1,2]，而恶性胸腺瘤不仅有较高的侵袭性，还有明显的转移倾向，当发现时已经有局部侵犯、淋巴结或远处转移，预后较差，且缺乏随机分组的前瞻性临床试验研究，因此临床经验获取有限[3,4]。目前国内外关于胸腺瘤预后的研究主要集中在其病理分型、临床分期、治疗方案等方面。胸腺瘤尚无国际分期标准，临床上一般采用胸腺瘤Masaoka分期和TNM(tumor node metastasis)分期[5-7]。胸腺瘤生长缓慢，临床表现复杂、位置多变、组织成分繁多且无统一的组织学分类，多采用手术、放化疗为主的治疗手段[8-10]，而患者的预后因素也一直存在争议。放疗作为一种局部治疗的方法能提高局部肿瘤的控制率，随着放疗技术的发展，精准放疗(accurate radiotherapy，ART)对长期生存的影响还需进一步研究。因此，为进一步分析胸腺瘤，尤其是恶性胸腺瘤的治疗及预后影响因素，本研究回顾性分析了甘肃省人民医院胸外科收治的55例胸腺瘤患者的临床资料，总结了患者的临床特征、治疗措施，旨在对胸腺瘤的治疗及其预后因素进行分析、讨论，为临床诊疗提供参考。

资料与方法

一、 一般资料

收集2004年1月—2017年1月在甘肃省人民医院胸外科接受治疗的胸腺瘤患者的临床资料。纳入标准：经病理证实为胸腺瘤；Masaoka分期为Ⅰ～Ⅳ期；排除标准：胸腺继发的恶性肿瘤，如由肺、支气管、食管或其他纵隔的原发恶性肿瘤转移至胸腺。最后纳入符合标准的病例53例，其中男性33例，女性20例；年龄23～67岁，平均年龄46.5岁。所有患者病程长短不一，其中合并重症肌无力(myasthenia gravis，MG)14例(26.4%)，未合并MG 39例；23例伴有咳嗽、胸闷、气短等症状，13例体检时发现，1例合并甲状腺功能亢进，1例伴有单纯红细胞减少症；均无家族史。总结患者的临床资料，包括性别、年龄、病史、实验室检查、影像学检查、手术方式、肿瘤直径、肿瘤切除范围、Masaoka分期、WHO组织学分类及术后辅助治疗等。

二、 影像学诊断

对怀疑为胸腺瘤的患者常规行CT检查。非侵袭性胸腺瘤：肿瘤直径一般较小、形态规则、边缘光滑、肿瘤密度较均匀、强化幅度>20 Hu、无远处转移征象；侵袭性胸腺瘤：肿块较大、形态不规则、边界不清、内部密度不均匀、强化幅度<20 Hu、可有远处转移征象[11, 12]。本研究中10非侵袭性胸腺瘤和14例侵袭性胸腺瘤的CT影像表现与上述描述相符。

三、 治疗

1. 手术：胸腺瘤手术包括完全性切除R0、不完全切除R1和R2等。53例胸腺瘤患者中，接受R0切除的23例，R1切除的16例，R2切除的14例。

2. 放疗：包括常规放疗(conventional radiotherapy，CRT)和ART，其中接受CRT 13例，ART 17例。常规分割剂量1.8～2.0 Gy，中位放疗剂量50 Gy(36～75Gy)。CRT放疗前后对穿野7例，前交叉野3例，前后交叉加T形野3例，照射范围为瘤床外扩1～3 cm，其中3例因有胸水或心包积液进行全心包全纵隔照射。

3. 化疗：23例患者接受铂类方案化疗，化疗周期≥4周者12例，<4周者11例。

4. 综合治疗：主要包括术后辅助放化疗，其中30例患者接受术后辅助放化疗，其中术后辅助放化疗者22例，单纯放疗者1例，单纯化疗者7例。

四、 观察指标

包括患者一般情况(年龄、性别)、临床表现、外科治疗(手术方式、并发症)、肿瘤特征(病理、大小、分级、分期)、术后放化疗及生存情况。

五、 随访

采用门诊、电话、QQ等方式对所有患者进行随访，随访时间为1～125个月。随访截止日期为2017年1月，全组获得随访53例，随访率为96.3%。

六、 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，并行Log rank检验；多因素分析采用Cox比例风险模型。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、 预后单因素分析

全组患者的中位生存时间为75.3个月，1、3、5、10年生存率分别为71.1%、56.7%、39.3%和23.3%。应用Kaplan-Meier法分析性别、年龄、有无临床症状、肿瘤直径、切除方式、WHO分型、Masaoka分期和术后放化疗9个单因素对患者远期生存率的影响，统计结果显示：临床症状、肿瘤直径、切除方式、WHO分型、Masaoka分期以及是否放化疗对患者预后均有显著影响(P<0.05)(表1、图1)。

表1 影响恶性胸腺瘤患者预后的单因素分析

二、 预后多因素生存素分析

经Kaplan-Meier法分析所得P<0.05的预后因素均纳入多因素Cox风险回归分析，并行进一步检验。结果显示，肿瘤切除方式(HR=5.15，95%CI：1.573～16.883，P<0.05)、肿瘤直径(HR=5.53，95%CI：1.879～11.797，P<0.05)WHO分型(HR=13.23，95%CI：3.015～29.230，P<0.05)、Masaoka分期(HR=5.18，95%CI：1.597～13.737，P<0.05)以及放化疗(HR=12.14，95%CI：2.979～49.503，P<0.05)是影响胸腺瘤患者术后远期生存的独立因素(表2)。

图1 53例胸腺瘤患者术后预后单因素分析。A.有无临床症状；B.肿瘤直径；C.切除方式；D.WHO分型；E. Masaoka分期；F.术后放化疗

表2影响恶性胸腺瘤患者预后的多因素分析

因素β值Wald值HR95%CIP值切除方式1.6397.2605.153(1.57^16.88)0.007有无症状1.3613.1231.263(0.71^3.51)0.254肿瘤直径1.7938.6035.532(1.87^11.79)0.003WHO组织学分类2.97514.25313.234(3.01^29.23) <0.001Masaoka分期 1.64510.8525.185(1.95^13.73) <0.001 放化疗2.49612.00512.144(2.97^49.50)0.005

注：模型检验χ2=57.872，P<0.001

讨 论

胸腺瘤占纵隔肿瘤的15%～20%[1,2]，近年来其发病率呈上升趋势，影像和诊断技术的进步是胸腺肿瘤发病率升高的原因之一。胸腺瘤组织学分型多年来一直存在争议，传统胸腺瘤分型采用L/B分型，而因其分型对判断胸腺瘤的良、恶性、预后以及治疗无较大的价值，所有没有被广泛采用[13]。目前，采用的是2004年WHO修订的分类标准[14]，将胸腺癌命名为C型胸腺瘤，再根据组织学类型分别命名为A、AB、B1、B2、B3和C型，本研究就以此标准进行分类。本组病理研究显示，WHO组织学分型对胸腺瘤患者预后有比较显著的影响，且多因素生存分析也显示它是独立的预后因素。本研究显示A型患者3、5年的生存率达90%以上，AB型也在80%左右；B1、B2、B3型的3年生存率均在80%左右，5年生存率在50%左右；而C型的3年和5年生存率仅为55.5%和22.2%，结果与大多数研究[15]一致。故WHO分型能反映胸腺的良恶性并指导治疗以及预后的规律。目前，使用最广泛的胸腺瘤临床分期方法是国际胸腺肿瘤协作组织(International Thymic Malignancy Interest，ITMIG)推荐的胸腺瘤Masaoka病理分期[16]。本组病例单因素分析得出不同分期之间生存率差异有统计学意义(P<0.001)，且多因素生存分析也证明Masaoka分期是胸腺瘤预后的独立因素(P<0.001)，所以Masaoka分期对胸腺瘤治疗和预后推测有非常显著的意义[17]。

对于胸腺瘤的治疗，国内外一致认为肿瘤切除的彻底性是影响患者预后的一个重要因素，认为完全切除预后效果明显优于不完全切除[18, 19]。本组分析显示R0切除式患者5年生存率为91.3%，而R2切除式患者5年生存率仅为28.5%，结果与多数研究者一致；但不完全切除术能否延迟晚期恶性胸腺瘤患者的生存时间目前还存在争议。国内外多数研究[20, 21]显示，放射性治疗可能对胸腺瘤患者预后带来好处，尤其是不完全切除的胸腺瘤患者。近期一项Meta分析[22]显示Ⅱ/Ⅲ期胸腺瘤患者术后放疗和未放疗的复发率分别为11.5%和12.4%，该研究认为术后放疗尤其是ART对胸腺瘤患者术后生存是有益处的，但该Meta分析纳入的随机对照试验较少，结果还需进一步探讨。化疗作为全身治疗最常用的方法，胸腺瘤的化疗一般以铂类为基础化疗方案[11, 12]。然而，由于缺少大样本的随机对照研究，单纯化疗能否使胸腺瘤患者获益还没明确定论。本组病例有30例患者接受了以铂类为基础的放疗方案，其5年生存率为40%。

综上所述，对于胸腺瘤患者，肿瘤直径、肿瘤切除方式、WHO分型、Masaoka以及术后放化疗是影响其预后的独立因素。在治疗方面还是以手术治疗为主，完全切除的预后效果明显优于不完全切除。然而，放化疗对其预后有无影响因缺乏大样本的随机对照研究还没明确结论。由于本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，故存在一些不足之处，研究存在一定的片面性，因此需要大样本多中心的随机对照研究进一步研究认证。

参 考 文 献

1 Maury J M, Girard N, Tabutin M, et al. Intra-Thoracic Chemo-Hyperthermia for pleural recurrence of thymoma[J]. Lung Cancer, 2017, 108: 1-6.

2 Jansen A, van Deuren M, Miller J, et al. Prognosis of Good syndrome: mortality and morbidity of thymoma associated immunodeficiency in perspective[J]. Clin Immunol, 2016, 171: 12-17.

3 Vachlas K, Zisis C, Rontogianni D, et al. Thymoma and myasthenia gravis: clinical aspects and prognosis[J]. Asian Cardiovasc Thorac Ann , 2012, 20(1): 48-52.

4 Yan TD, Black D, Bannon PG, et al. Systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized trials on safety and efficacy of video-assisted thoracic surgery lobectomy for early-stage non-small-cell lung cancer.[J]. J Clin Oncol,2009, 27(15):2553-2562.

5 Okumura M, Utsumi T. Treatment strategy for thymoma and thymic carcinoma[J]. Kyobu Geka,2011, 64(8 Suppl): 719-724.

6 Basse C, du Vignaux C M, Girard N. Postoperative radiotherapy in completely resected stage Ⅱ and Ⅲ thymoma: how to translate the potential survival benefit in the setting of the future adoption of the IASLC-ITMIG TNM-based staging system[J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(1): e8-e9.

7 Fukui T, Yokoi K. New TNM staging system for thymic malignancies[J]. Gan To Kagaku Ryoho, 2016, 43(5): 518-522..

8 Singh G, Rumende CM, Amin Z. Thymoma: diagnosis and treatment[J]. Acta Med Indones, 2011, 43(1): 74-78.

9 Rimner A, Yao X, Huang J, et al. Postoperative radiation therapy is associated with longer overall survival in completely resected stage Ⅱ and Ⅲ thymoma—an analysis of the International Thymic Malignancies Interest Group retrospective database[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(10): 1785-1792.

10 Shinya T, Tanaka T, Soh J, et al. Diagnostic value of dual-time-point F-18 FDG PET/CT and chest CT for the prediction of thymic epithelial neoplasms[J].Acta Med Okayama, 2017, 71(2): 105-112.

11 Gubens MA. Treatment updates in advanced thymoma and thymic carcinoma[J]. Curr Treat Options Oncol, 2012, 13(4): 527-534.

12 Wei ML, Gu L, Kang D, et al. Chemotherapy for thymic carcinoma and advanced thymoma in adults[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 8(8):1-7.

13 Detterbeck FC, Stratton K, Giroux D, et al. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposal for an evidence-based stage classification system for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors[J]. J Thorac Oncol,2014, 9(9): S65-S72

14 Kamel M, Narula N, Port JL, et al. PS01. 26: Prognostic value of the new WHO thymoma classification: single institution cross validation study[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(11): S284-S285.

15 Zhang Z, Cui Y, Jia R, et al. Myasthenia gravis in patients with thymoma affects survival rate following extended thymectomy[J]. Oncol Lett, 2016, 11(6): 4177-4182.

16 Tseng YL, Chang JM, Lai WW, et al. Behind and beyond the Masaoka staging: a 25-year follow-up study of tumor recurrence in cCompletely resected thymic epithelial tumors in a single institution[J]. Medicine, 2015, 94(52):3542-3547.

17 Lee GD, Kim HR, Choi SH, et al. Prognostic stratification of thymic epithelial tumors based on both Masaoka-Koga stage and WHO classification systems[J]. J Thorac Dis, 2016, 8(5): 901-908.

18 Di Crescenzo VG, Napolitano F, Panico C, et al. Surgical approach in thymectomy: Our experience and review of the literature[J].Int J Surg Case Rep, 2017, 39: 19-24

19 Banna GL, Sheel A, Sheel V, et al. Treatment and prognostic factors of patients with thymic epithelial tumors at first recurrence or progression[J]. Future Oncol, 2017, 13(27): 2429-2439.

20 Lombe DC, Jeremic B. A review of the place and role of radiotherapy in thymoma[J]. Clin Lung Cancer, 2015, 16(6): 406-412.

21. Giannopoulou A, Gkiozos I, Harrington KJ, et al. Thymoma and radiation therapy: a systematic review of medical treatment[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2013, 13(6): 759-766.

22 Ma J, Sun X, Huang L, et al. Postoperative radiotherapy and tumor recurrence after complete resection of stage Ⅱ/Ⅲ thymic tumor: a meta-analysis of cohort studies[J]. Onco Targets Ther, 2016, 9: 4517-4526.