二甲双胍联合瑞格列奈治疗老年2型糖尿病的疗效及对患者外周血MCP-1、NF-κB水平的影响

刘颖丽 杨 文

(长春医学高等专科学校，吉林 长春 130031)

据统计，2000年全球糖尿病患者为1.51亿，预计到2030年全球糖尿病患者将达到近5亿人，2010年全世界11.6%的医疗卫生支出用于防治糖尿病及其并发症〔1〕。治疗T2DM的口服药物主要包括磺脲类药物、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、非磺脲类胰岛素促分泌剂等，种类繁多且各有优缺点〔2〕，联合应用多种药物提高治疗效果已成为T2DM治疗中的热点课题，但目前尚缺乏针对老年T2DM患者的标准联合用药方案。本研究探讨二甲双胍联合瑞格列奈对老年T2DM患者的疗效及外周血单核细胞趋化蛋白(MCP)-1和核因子(NF)-κB水平的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2015年11月至2016年11月吉林大学第二医院收治的T2DM患者136例为研究对象，纳入对象均符合WHO制订的T2DM诊断标准，年龄均大于60岁，排除1型糖尿病及其他类型糖尿病患者，排除合并有心肝肾功能不全、血液系统疾病、恶性肿瘤、自身免疫病、急性感染及急性糖尿病并发症的患者。应用随机数字表法为观察组和对照组各68例，观察组年龄≥70岁32例，<70岁36例；男47例，女21例；病程≥5年31例，<5年37例；合并高血压20例；合并高脂血症22例；体重指数(BMI)≥23 kg/m237例，<23 kg/m231例。对照组年龄≥70岁30例，<70岁38例；男48例，女20例；病程≥5年30例，<5年38例；合并高血压18例；合并高脂血症24例；BMI≥23 kg/m238例，< 23 kg/m230例。两组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)。所有纳入患者对本研究知情并签署知情同意书，本研究方案经医学伦理委员会审核通过。

1.2治疗方法 两组均根据病情给予控制饮食、体育锻炼等常规治疗方案，观察组给予口服盐酸二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司生产，药品批号：国药准字H20023370，规格：0.5 g×10片×2板/盒)联合瑞格列奈(丹麦诺和诺德公司生产，药品批号：国药准字H20130023，规格：1 mg×15片×2板/盒)治疗，盐酸二甲双胍0.5 g/次，3次/d，瑞格列奈1 mg/次，3次/d。对照组给予口服盐酸二甲双胍联合格列苯脲(天津药物研究院药业有限责任公司生产，药品批号：国药准字H12020270，规格：2.5 mg×100片/盒)治疗，盐酸二甲双胍0.5 g/次，3次/d，格列苯脲2.5 mg/次，2次/d。两组均连续治疗12 w。

1.3观察标准 于治疗前及治疗后第3、6、12周末采集两组患者外周静脉血样本，监测空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)水平，检测和比较治疗前及治疗12周末糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)水平，并对两组患者胰岛素分泌指数(HOMA-β)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)进行计算和比较，应用酶联免疫吸附试验(ELISA)对两组治疗前及治疗12 w末MCP-1、NF-κB水平进行检测和比较。观察两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4统计学方法 采用 SPSS22.0软件进行重复测量数据的方差分析、配对t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前、后各时点血糖指标比较 两组治疗前、后各时点FBG、PBG水平的组间效应、组内效应和组间·组内交互效应均有统计学意义(F=79.168～446.262，P<0.05)，治疗前，两组FBG、PBG水平差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗3、6、12 w末，观察组FBG、PBG水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组治疗前后HbA1c、TG、HOMA-β及HOMA-IR比较 两组治疗前HbA1c、TG、HOMA-β、HOMA-IR水平差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组HbA1c、TG、HOMA-IR水平均较治疗前显著下降，HOMA-β水平较治疗前显著上升(均P<0.05)。观察组治疗后HbA1c、HOMA-IR水平显著低于对照组，HOMA-β水平显著高于对照组(均P<0.05)，两组治疗后TG水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后外周血MCP-1、NF-κB水平比较 两组治疗前外周血MCP-1、NF-κB水平差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组外周血MCP-1、NF-κB水平均较治疗前显著下降(P<0.05)。观察组治疗后外周血MCP-1水平显著低于对照组(P<0.05)，两组治疗后外周血NF-κB水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 两组治疗前后各时点血糖指标比较

表2 两组治疗前后HbA1c、TG、HOMA-β及HOMA-IR比较

表3 两组治疗前后外周血MCP-1、NF-κB水平比较

2.4两组治疗期间不良反应发生率比较 两组治疗期间均未出现低血糖等严重不良反应，对照组5例(7.4%)出现腹泻，观察组1例(1.5%)出现转氨酶升高，均为轻度不良反应且自行恢复，未见因药物不良反应而中断或退出治疗的患者，两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=2.790，P=0.095)。

3 讨 论

本研究结果显示，在老年T2DM患者的治疗中，与二甲双胍联合格列苯脲的治疗方案相比较，二甲双胍联合瑞格列奈的治疗方案能够发挥更加显著地控制血糖效果，更有效地降低胰岛素抵抗程度。双胍类药物是目前治疗T2DM基础口服用药，至今应用已有50多年的历史，其药理作用机制是通过抑制肝糖原输出、增加组织摄取和利用葡萄糖、减少脂肪分解并降低游离脂肪酸水平来改善胰岛素抵抗，从而达到降糖目的〔3〕。二甲双胍是目前临床上最常用的双胍类药物，二甲双胍和生活方式干预方案被推荐作为T2DM的起始和基础治疗方案，在临床实践中，二甲双胍也是用药频度(DDDs)最高的降糖药物，研究证实，二甲双胍还具有心血管保护、防治心血管病、抗动脉粥样硬化、减少肿瘤发生危险等作用，除非患者存在严重的肝、肾功能障碍或胃肠疾病，否则二甲双胍可作为长期治疗方案贯穿于T2DM治疗的始终〔4〕。相关临床研究证实T2DM患者通过口服二甲双胍进行治疗，能够显著改善血糖指标，有效缓解病情并取得更好的血糖控制效果〔5〕。二甲双胍具有与任何其他降糖药物均无联用禁忌的优点，因此，临床上针对以二甲双胍为基础的联合治疗方案进行了大量研究，研究范围不仅包括二甲双胍与口服降糖药联用，还包括二甲双胍与注射胰岛素联用，均取得较好的应用效果〔6〕。

磺酰脲类降糖药是临床上应用最早、种类最多、应用最广泛的口服降糖药，特别是对于饮食、锻炼控制无效且身体消瘦的T2DM患者具有显著治疗效果。研究证实，格列苯脲能显著降低T2DM患者FBG、PBG、HbA1c水平，但也有研究报道格列苯脲在改善血脂指标、胰岛素抵抗、纤溶酶原活性等方面作用不佳〔7,8〕，因此，研究者不断尝试将格列苯脲与其他口服降糖药或胰岛素进行联合应用来提高治疗效果〔9〕。瑞格列奈是一种新型口服非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，作用机制与磺酰脲类药物相似，均作用于β细胞上的磺酰脲类药物受体，诱导KAT1通道关闭和Ca2+通道开放，达到促进胰岛素分泌的效果，不同之处是其结合位点与磺酰脲类药物不同，具有起效快、作用短的特点，可模拟生理性早时相胰岛素分泌，能够控制餐后高血糖、避免低血糖倾向，同时胃肠道及体重不良反应较轻。传统磺脲类降糖药物在体外试验中已被证实能够促进β细胞凋亡，而瑞格列奈等非磺脲类促泌剂可以降低β细胞凋亡水平〔10,11〕。临床研究已证实，非磺酰脲类促胰岛素分泌剂的血糖控制作用优于常规口服降糖药物〔12〕，对于初诊T2DM患者及继发性磺酰脲类药物失效的T2DM患者，单独应用瑞格列奈或应用胰岛素联合瑞格列奈，均可收到良好的血糖控制效果，同时还能降低血脂水平、胰岛素抵抗程度和低血糖等并发症的发生风险〔13～15〕。本研究选用了二甲双胍联合瑞格列奈的治疗方案来治疗老年T2DM，主要是通过两种作用机制不同的降糖药物来提高血糖控制效果，其中，瑞格列奈是通过刺激胰腺释放胰岛素途径来提高血糖的控制效果，二甲双胍是通过降低患者基础血糖和餐后血糖的途径来改善糖耐量，二者联合应用能够有效提高组织器官对胰岛素的敏感性并有效控制体重，同时还能够显著降低并发症的发病风险。庞智鸿〔16〕和郑艳宇〔17〕研究均将瑞格列奈联合二甲双胍的方案应用于T2DM的治疗，收到了较好的血糖控制效果，缩短了血糖达标时间，印证了这一研究方案的有效性和可靠性。

本研究结果提示二甲双胍联合瑞格列奈的治疗方案可通过有效地控制血糖水平来降低机体系统性炎症反应水平，保护靶器官、降低并发症发生风险。MCP-1属于CC趋化因子家族的一个小细胞因子，能够与CC趋化因子受体(CCR)进行特殊性结合，从而构成与细胞间信息传递密切相关的耦合分子，诱导和调节其他炎性因子的表达和释放，形成级联反应，最终介导炎症反应的发生。MCP-1主要趋化单核细胞和T淋巴细胞，使各种炎性细胞尤其是单核细胞向病变部位聚集。研究证实，MCP-1的过表达与动脉粥样硬化斑块形成、恶性肿瘤、多发性硬化、阿尔茨海默病、自身免疫性脑脊髓炎、神经胶质瘤、颅脑外伤、缺血性脑卒中、类风湿关节炎、肾小球肾炎、急性肾损伤、急性冠脉综合征、深静脉血栓等多种疾病的发生发展均密切相关〔18～20〕。MCP-1过表达与T2DM患者动脉粥样硬化〔21〕、白内障及视网膜病变〔22〕、糖尿病肾病〔23〕等慢性并发症的发生均具有相关性。

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