遗传性血小板无力症发病机制及治疗研究进展

冯莉雅

【摘 要】血小板无力症是一种先天性，家族遗传的疾病，临床表现为中度或重度的出血症状和外伤后出血不止。由于没有有效的治疗手段，以及病理机制的复杂性，该病症的患者生活质量受到了极大的影响，严重者甚至会威胁到生命。本文主要对该病症的发病机制进行深入研究，讨论遗传性血小板无力症的治疗方法。

【关键词】遗传性血小板无力症；发病机制；治疗

【中图分类号】 R197.324【文献标识码】 B 【文章编号】 1672-3783（2018）04-03-295-02

血小板无力症是一种最常见遗传性的血小板功能障碍性疾病，是由于血小板膜表面糖蛋白Ⅱb或Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）的质量和数量有缺陷所导致的常染色体隐性遗传性出血病。血小板无力症患者的症状主要表现为血小板对多种生理性诱导剂缺乏凝聚效应反应低下，临床上表现为终身存在中度或重度的皮粘膜出血倾向，外伤后可能会出血不止，最常见的出血表现是皮肤紫癜、鼻出血和牙龈出血；如果患者是女性，在青春期后可能会有月经过多的情况[1]。传统治疗该病症的方法是输注血小板，直到近年来才对治療遗传性血小板无力症的研究取得一定的进展，本文主要讨论的就是遗传性血小板无力症发病机制及治疗研究进展。

一、遗传性血小板无力症的发病机制

1.1 血小板膜表面糖蛋白Ⅱb或Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）的缺陷 GPⅡb/Ⅲa，也被称之为整合素aⅡbβ3，其以活化和非活化的形式均衡分布于血小板细胞和巨核细胞表面，是一种依附于血小板膜上的蛋白受体，也是血小板上含量最多的膜糖蛋白。

当人体内皮受损，血小板粘附在伤口上，胶原、凝血酶、二磷酸腺苷等诱导剂与GPⅡb/Ⅲa表面受体结合使其复合物空间结构形态发生改变，暴露出纤维蛋白原受体位点与血浆纤维蛋白原结合，起到凝血作用发挥止血功效，并激活更多的血小板，加速血小板血栓的形成[2]。

而遗传性血小板无力症患者在基因层面上的缺陷导致GPⅡb/Ⅲa复合物的数量相较于常人来说极度不足，Ⅰ型遗传性血小板无力症患者大概只有正常人的5%～10%左右，Ⅱ型遗传性血小板无力症患者大概只有正常人的10%～20%，Ⅲ型遗传性血小板无力症患者大概有正常人的50%～100%。这种缺陷导致Ⅰ型遗传性血小板无力症患者活化的血小板不能够与血浆纤维原蛋白结合，血块缺乏或没有回缩反应；Ⅱ型遗传性血小板无力症患者活化的血小板只能少量与血浆纤维原蛋白结合血块收缩功能不良，血小板凝聚功能障碍；Ⅲ型遗传性血小板无力症是因血小板变异导致的结构异常，虽然表面的GPⅡb/Ⅲa复合物含量较多，但不能够正常和血浆纤维原蛋白结合或仅能够少量结合，血块回缩反应从缺失到正常的情况都有。

1.2 GPⅡb/Ⅲa的基因突变 目前经过确认并登记的GPⅡb基因突变种类已经多达190多种，GPⅢa的基因突变种类多达120多种[3]。因为GPⅡb由ITGA2B单独编码，GPⅢa由ITGB3单独编码，而ITGA2B的外显子多于ITGB3，所以GPⅡb发生基因突变的概率更高。突变类型主要包括基因缺失、基因倒置、基因插入、剪接位点突变以及错义突变、无义突变和移码突变等。

1.3 GPⅡb/Ⅲa的结构与合成 GPⅡb/Ⅲa复合物是钙离子依赖性异二聚体，GPⅡb由轻链和重链经二硫键连接而成，GPⅢa是一条单链。在钙离子的作用下，GPⅡb和GPⅢa亚基组合构成完整的功能单位复合物。GPⅢa胞外区的βA区和GPⅡb的β螺旋区是GPⅡb/Ⅲa复合物的主要接触面，也就是配体的结合部位。GPⅡb和GPⅢa前体在内质网中进行N-端糖基化，组装成GPⅡb/Ⅲa复合物前体后由内质网运输到高尔基体寡糖化，在高尔基体中GPⅡb前体裂解为具有轻链和重链的成熟GPⅡb，成熟GPⅡb/Ⅲa复合物经由高尔基体和开放管道系统最终固定在细胞膜。

任何可能影响到GPⅡb/Ⅲa复合物生成、成熟或运转的基因缺陷，都会导致GPⅡb/Ⅲa含量减少或是质量异常，引发遗传性血小板无力症。

1.4 血小板酶和蛋白质异常 在对部分遗传性血小板无力症患者的治疗中发现，遗传性血小板无力症患者有可能同时还患有血小板酶和蛋白质异常[4]。丙酮酸激酶、磷酸甘油醛脱氢酶、镁ATP酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶的缺失或异常都会导致血小板的能量代谢障碍和ADP减少，从而影响到血小板功能和血块收缩。

二、遗传性血小板无力症的治疗

遗传性血小板无力症的治疗还没有明确的标准方法，主流的治疗方法还是采用注射血小板，除此之外还包括避免注射性疫苗接种和使用非甾体类抗炎药，保持口腔清洁避免牙龈出血以及选择性应用rFⅦa药物，而女性在月经期和孕期可以使用雌性激素治疗[5]。

造血干细胞移植也被医学证明是具有治疗遗传性血小板无力症的医疗方案之一。通过骨髓造血干细胞移植能够获得完全而持久的植入，产生的GPⅡb/Ⅲa阳性血小板，出血状况明显改善。但本身干细胞移植的风险和局限性就比较大，所以只能作为一个参考方案进行考虑。

由于传统的治疗方式治疗效果不甚理想，而且还有很大的局限性，所以近年来经过医疗技术的发展和对遗传性血小板无力症病理机制的深入研究，医学界也出现了运用基因治疗技术治疗遗传性血小板无力症的方法。

首先对GPⅡb/Ⅲa复合物进行分子层面上的分析，确定GPⅡb/Ⅲa的基因缺陷，再选择性地进行基因修复。这是目前国际上公认的能够彻底治愈遗传性血小板无力症的方法。但是由于技术上的局限性，还不能保证基因治疗的安全性和可控性，所以该项技术还处于积累科学基础的实验阶段。

参考文献

[1] 高敏.遗传性血小板无力症发病机制及治疗进展[J].临床儿科杂志，2015，33（5）：486-489.

[2] 孙安霞，易雪岚，冒青等.ITGA2B基因突变所致遗传性血小板无力症二例[J].中华儿科杂志，2017，55（9）：708-709.

[3] 王兆钺，阮长耿.血小板无力症治疗的现状和展望[J].中华血液学杂志，2016，37（5）：430-431.

[4] 李佳明，王兆钺，曹丽娟等.15例遗传性血小板膜糖蛋白缺陷疾病临床和基因突变分析[J].血栓与止血学，2017，23（3）：361-365.

[5] 李建琴，王兆钺，胡绍燕等.遗传性血小板无力症的发病机制及产前诊断[J].临床儿科杂志，2016，34（2）：132-135.