炙甘草汤对比西药抗心律失常药物治疗室性期前收缩临床随机对照试验的Meta分析*

王兆博 沈晓旭 杨 涛 赵雨薇 朱玉菡 刘 蕾 王 臻 赵 静

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

室性期前收缩（PVCs）是临床上发病率较高的心律失常之一。劳累、紧张、吸烟、饮酒是PVCs常见的病因，也可继发于高血压、冠心病等疾病。在一般人群中，PVCs的发生率是40%～75%［1]，国内因室性早搏住院治疗的患者占心内科住院总人数的11.6%［2]。患有室早的患者可感受到心脏代偿间歇后有力的搏动，但常无胸闷、胸痛、晕厥等较为严重的症状。传统观念认为单发的、症状轻微的室性期前收缩是良性心律失常不需干预［3]，新的指南则更加关注有器质性病变的恶性心律失常［4]，但近年有证据表明室早与致死的快速心律失常存在关联性［5]。室性期前收缩病程越长的患者出现心功能减低的比例也越高［6]。同时很多研究均认为PVC引起的收缩负荷增高是导致心室重构主要的原因［7-10]，引起了大家的重视。目前指南推荐使用应用β受体阻滞药或非二氢吡啶类钙离子拮抗药治疗症状明显的室早患者，但只有10%～15%患者能达到抑制90%室性期前收缩的效果，与用安慰药的有效率差不多［11]。同时传统抗心律失常药物的应用伴随着大量的副作用及不良反应，有研究显示抗心律失常药物导致缓慢性心律失常的发生率是7.9%［12]。PVCs属于中医学“心悸病”范畴，见于“心悸”“怔忡”“眩晕”等证中。炙甘草汤是中医治疗PVCs的代表方剂，被广泛运用于临床。为提供炙甘草汤治疗PVCs的循证医学证据，本研究在已有文献基础上，筛选使用炙甘草汤干预PVCs的临床随机对照研究，进行系统评价及Meta分析，并指导临床治疗。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入文献标准

1）研究设计。研究设计为随机对照试验（RCTs）。2）研究对象。均为通过心电图/动态心电图明确诊断为PVCs者，且不受患者既往疾病、病程、年龄、性别及种族的限制。3）干预措施。实验组使用炙甘草汤（可加减），对照组使用常用抗心律失常药物（莫雷西嗪/普罗帕酮/胺碘酮/心律平/美托洛尔/美西律）。4）结局指标。主要指标：疗效、PCVs 24 h发生频数。次要指标：中医症候或症状改善情况、QTd/QTcd

1.2 排除标准

1）重复发表文献；2）原始研究数据无法利用，联系作者也不能获得有用数据者；3）原始研究不包含主要或次要结局指标者；4）只研究并发其余疾病、由其他疾病继发或指定某类型的室早研究；5）治疗组非炙甘草汤（或加减）单独干预或对照组未用西药抗心律失常药物；6）文献发表时间早于2000年1月；7）研究病例数少于40；综述或个案报道等。

1.3 检索策略

主要检索主要检索8个数据库：中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、Cochrane Library、Web of Science、pubmed、EMbase。 查找炙甘草汤治疗PVCs的随机对照研究。采用主题词［MEDLINE （MeSH）/EMBASE （EMTREE）]与 自 由 词（All fields）相结合的方式，根据具体数据库适当调整。中文检索词包括：“炙甘草汤”“复脉汤”“心律失常”“早搏”“室早”“室性期前收缩”“室性期外收缩”“室性早搏”“室性早搏复合征”。英文检索词包括：“Fried Glycyrrhizae Decoction”“Zhigancao Soup”“Ventricular Premature Complexes”“Extrasystole”“Ventricular”“Premature Ventricular Beats”“Premature Ventricular Contractions” “Ventricular Ectopic Beats” “Zhigancao Decoction”。检索日期：2000年1月至2017年 10月。以Pubmed为例，具体检索策略见图1。

图1 文献检索策略图

1.4 文献筛选、资料提取与质量评价

文献筛选由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：纳入研究的一般特征及基本情况；反应研究质量的指标；临床结局指标：遵循 Cochrane系统评价手册5.1.0版［13]，采用ROB偏倚风险评估工具进行文献质量评价，2人单独对最终纳入的RCTs文章进行偏倚风险评估，参考Cochrane手册偏倚风险评价表评价标准［14]，对文章进行偏倚风险评估。

1.5 统计学处理

计数资料以比值比或计算标准差（OR/MD）及其95%CI表示。采用Cochrane Q检验分析各研究间的异质性。采用I2统计量定量评估异质性的大小。当I2＜50%时选用固定效应模型，当I2＞50%时，首先寻找异质性的原因，对可能导致异质性的因素行分析。若研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，则采用随机效应模型进行Meta分析，并分析结果。若数据无法合并则行描述性分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果

见图2。共获得4538篇文献。474篇文献需要通过阅读题目及摘要并排除重复文献，共145篇文献需下载全文并进行阅读。在查阅文献过程中我们发现有48篇文献只研究心肌炎继发或合并冠心病或功能性室早，疾病特征可能存在局限性，通过商议我们决定剔除此类研究。检索文献初期我们未对文献发表时间进行限制，但在阅读文献的过程中我们发现发表时间较早的文章质量普遍较差，很多文献未具体说明研究过程，且疾病特征与现在可能存在差异，我们决定重新设定检索文献发表时间为2000年1月至今。44个RCTs研究实验组选择炙甘草汤联合应用抗心律失常药物，对此类研究是否应该被纳入研究我们产生了分歧，为此我们与本文通信作者进行了讨论。通信作者认为实验组中西医结合的方案无法直接对比炙甘草汤与西药的效果及毒副作用，我们最终决定剔除此类研究。其余文献因内容与本研究不相关、对照组未使用西药或者病例数较少等原因被剔除，最终17篇RCTs实验被纳入本研究。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入文献特征

见表1。纳入的17篇RCTs报告中，1篇来自医学学术论文，其余均出自医学期刊文献，全部文献为中文报告。纳入研究中，试验组均使用炙甘草汤（或加味），有2项研究对照组使普罗帕酮药物，有6项研究对照组使胺碘酮，有3项对照组研究对照组使用美西律，有3项对照组研究使用心律平，有2项对照组研究使用酒石酸美托洛尔，有1项对照组研究使用莫雷西嗪。疗程14～90 d。全部研究均对临床疗效进行评估，本研究在筛选RCTs实验过程中对疗效评判标准进行了筛别。7项研究选用1993年卫生部制定并颁布的《中药新药治疗心悸的临床研究指导原则》［15]为标准。3项研究根据卫生部心血管系统药物临床药理基地制定的《心血管系统药物临床研究指导原则》判定效果［16]。其余文章仅说明标准具体内容，或选用其他标准。虽文章引用的标准出现差异，但内容相同，不影响研究的准确性，不产生偏移。所纳入的全部研究均根据早搏次数对临床疗效进行了判定。4项研究用动态心电图记录了患者治疗前后24 h内的室早频数。3项研究对中医证候进行疗效评估。另有2项研究记录了中医证候积分，1项研究记录了QTd、QTcd。

表1 纳入文献特征表

2.3 文献质量评价

见图3。随机序列的生成方式：1项通过随机数字表产生，1项通过抽取数字单双号产生，1项通过数字抽签决定分组，偏倚风险较低。3项通过就诊顺序分组，存在高偏倚风险。其余11项研究为仅描述“随机”二字，未对具体随机方法进行报告，无法判断偏倚风险。随机隐藏方面：全部研究未描述随机序列的隐藏情况，无法判断偏倚风险；在盲法的实施上，共1项研究提及设盲，其余未说明具体盲法，无法判断偏倚风险；在不完整结局数据偏倚评估中，17项研究均无缺失数据情况，具有低偏倚风险。在选择性报告结局方面，17项研究完整报告结局，为低偏倚风险。其他偏倚方面，本系统综述主要评估实验过程及数据完整性，本研究纳入的17项研究较清楚说明了实验过程，数据完整，整体偏倚风险较低。但仅有1项研究记录了2例对照组患者的丢失，其余研究未进行相关记录。

图3 纳入研究质量评价图

2.4 Meta分析结果

此研究将对临床疗效、中医证候疗效及室早频数进行分析。因本实验纳入的RCTs研究对中医证候积分、QT研究较少，结果存有偶然性，故本研究将不对其进行分析。

2.4.1 炙甘草汤对比西药抗心律失常药物 1）临床疗效比较。见图4。所纳入的全部17项研究均对临床疗效进行了评估，研究共纳1405例患者，其中试验组725 例， 对照组 680 例，Meta结果：OR＝3.68，95%CI＝［2.76，4.92]，I2＝34%，P＜0.00001，有统计学意义。 2）室早频数比较。见图5。4项研究用动态心电图记录了患者室早频数，共纳入374例患者，其中实验组198例，对照组 176 例，Meta 分析结果：MD=-184.03，95%CI＝［-242.51，-125.56]，I2＝17%，P＜0.00001， 有统计学意义。3）中医证候疗效比较。见图6。3项研究对中医症候进行了疗效评估，共纳入192例患者，其中实验组97 例，对照组 95 例，Meta分析结果：OR=6.35，95%CI＝［2.72，14.83]，I2＝0%，P＜0.0001，有统计学意义。

图4 炙甘草汤VS西药临床疗效比较

图5 室早频数比较

图6 中医证候疗效比较

2.4.2 亚组分析 炙甘草汤与胺碘酮、美西律、酒石酸美托洛尔治疗PVCs的疗效进行了亚组分析。6项研究对照组使用了胺碘酮，试验组241例，对照组223例，Meta 结果：OR＝4.84，95%CI＝［2.04，11.49]，I2＝53%（＞50%），P=0.0003（＜0.05），有统计学意义，见图 7。 3 项研究对照组使用了美西律，试验组160例，对照组138例，Meta 结果：OR＝4.68，95%CI＝［1.95，11.21]，I2＝0%，P=0.0005（＜0.05），有统计学意义，见图 8。 2 项研究对照组使用了酒石酸美托洛尔，实验组112例，对照组112例，Meta 结果：OR＝7.22，95%CI＝［3.78，13.80]，I2＝0%，P＜0.00001，见图 9。

图7 炙甘草汤与胺碘酮疗效比较

图8 炙甘草汤与美西律疗效比较

图9 炙甘草汤与美托洛尔疗效比较

2.5 安全性评价

所有纳入研究中，共7项研究记录了不良事件的发生情况，有5项研究发生不良事件，治疗组共计307例患者，对照组共计303例患者。治疗组中11例患者出现轻度腹胀、恶心等不适症状，1例出现轻度腹泻，改变用药方式后均可改善。对照组中6例患者出现恶心、腹胀等胃肠道症状，4例患者出现窦性心动过缓，4例患者出现短暂的窦性停搏，1例出现QT间期延长，1例出现肝转氨酶轻度升高。

2.6 发表性偏倚分析

见图10。本研究通过制作“漏斗图”对研究的发表性偏倚进行评价。在炙甘草汤组和西药组临床疗效对比研究中I2=34%（＜50%），应用固定模型检验，图10中可见，所有RCTs研究分布集中，均分布于“漏斗”中上部，对称分布于轴线两侧，可见此研究发表性偏倚很小。其余研究因纳入研究研究较少，无法用“漏斗图”法进行发表偏移评估。

图10

3 讨 论

我国古代虽无室性期前收缩的病名记载，但症状描述与PVCs相符的“悸”“心下悸”“惊悸”“脉结代”多次出现在中国古代医家张仲景著作《金匮要略》和《伤寒论》中，张仲景另立下了《惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治》篇。目前指南不建议在症状轻微的情况下进行药物治疗，认为室早多是良性心律失常。这种建议同时可以说明传统抗心律失常药物治疗PVCs疗效的不足且伴随较多的副作用。

炙甘草汤出自张仲景《伤寒论》原文第177条，书云“伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”，由炙甘草、生姜、麦门冬、麻仁、人参、阿胶、大枣、生地黄9味药组成。炙甘草为君药，具有益气补中的功效，中气充足；方中重用生地黄，取其峻补真阴，补养充足，流动洋溢，痹着自行；阿胶、麦冬、麻仁养阴补血，以充脉之体；人参、大枣补气益脾，佑气血生化之源；桂枝振奋心阳，配生姜温通血脉。本方辛温助阳之品与甘寒养阴之味相配，共收益气复脉、滋阴补血之功效。现代研究证实炙甘草汤可以延缓钠离子内流，影响心肌细胞膜Na+和Ca2+的转运，减慢心肌去极化，从而降低心肌细胞的自律性，延长心肌细胞的不应期，从而减少PVCs的发作次数［17-20]。已有很多学者证实了炙甘草汤具有良好的疗效，但此类研究仍缺乏严谨、科学的整合分析，疗效缺少循证医学证据。

本研究发现，炙甘草汤治疗PVCs临床疗效、减少PVCs次数、中医症候疗效均优于西药抗心律失常药物药物，且临床疗效分别优于胺碘酮、美西律、美托洛尔每种抗心律失常药物。此研究结论可以反映炙甘草汤治疗PVCs的良好疗效及中医药治疗心律失常的巨大潜力。在炙甘草汤对比胺碘酮治疗室早进行疗效分析的亚组研究中I2值大于50%（I2=53%），表明各研究异质性较大。分析其可能原因：1）不同医院收集病例特点不同；2）每项RCTs研究病例数较少，故早搏次数区别较大。本研究中关于临床疗效的发表性偏倚较小。安全性方面：服用炙甘草汤的患者偶有腹胀、恶心等轻微消化道症状，改善服药方式后不适多可缓解，未见毒副作用。多数RCTs研究未对安全性进行记录，且无法评估长期服药对各脏器的不良影响。相关药物安全性方面证据不足，还需要更深入的研究。

虽然现有RCTs研究可靠性受到限制，但数据仍可成为《炙甘草汤》良好疗效的可靠证据。但目前对于心律失常的治疗，中药的地位远不及西药抗心律失常药物。我们仍缺乏大型的、严谨的、科学的相关随机对照研究，更缺乏让人信服的数据。

阅读已发表的的炙甘草汤相关的RCTs研究可以发现多数研究不够严谨。可喜的是循证医学的意义逐渐被大家重视，在刚刚结束的2017年度长城心脏病学会议中，“真实世界的研究”成为专家们反复提及的最热词汇，希望未来国内会出现越来越多高质量的研究。屠呦呦对青蒿素的提取让世界重新认识中医，然而青蒿素只是发掘中医巨大潜力的前奏，中医对疾病更大的作用仍需我们共同努力发扬。

具有说服力的Meta分析极大程度上依赖于高质量的RCTs研究。虽经筛选，但本研究纳入的RCTs研究质量仍较低。多数研究在随机序列生成时只描述了“随机分组”，并未具体说明。对失访偏倚问题避而不谈不利于统计对疾病真实的治疗效果，且说服性较低。无法获取纳入研究的病例原始数据。我们不能排除治疗组与对照组之间疗效的明显差异可能与试验的方法学质量较低有关。

综上，根据目前的研究证据和本Meta分析结果表明，炙甘草汤治疗PVCs疗效确切，各项疗效指标显著优于传统抗心律失常药物，且临床疗效分别优于胺碘酮、美西律、美托洛尔等各种抗心律失常药物。无明显毒副作用，安全性良好，可在临床上广泛应用。虽纳入的研究质量普遍偏低，导致Meta分析结果的可信度受限。但此研究结果仍可说明中药治疗PVCs及其他心律失常的巨大潜力与优势。

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