获得性免疫缺陷综合征合并弓形虫脑病57例临床分析

刘 敏， 丁月旭， 刘 倩， 余 庆， 曾妍茗， 陈耀凯

弓形虫病是人畜共患病，呈全球性分布。其感染方式简单，食用感染动物的肉是导致感染的主要原因。人类对弓形虫的感染率极高，一般为20%～50%，有人估计全球有5亿～10亿人感染[1]。大多数正常人感染弓形虫后往往无临床症状，呈隐性感染，但当合并获得性免疫缺陷综合征（AIDS），出现严重免疫缺陷时，可使隐性感染转化为急性重症，常引起中枢神经系统病变[2]，即临床常见的弓形虫脑病，使原有病症恶化。弓形虫脑病临床表现复杂多样，易与结核性脑膜炎、中枢神经系统淋巴瘤等疾病相混淆，若认识不足，易造成漏诊或误诊。本研究对重庆市公共卫生医疗救治中心收治的AIDS合并弓形虫脑病患者临床资料进行回顾性分析，总结其临床特征、治疗及预后，以期对其临床诊治提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2013年2月－2017年2月我中心感染科共收治AIDS合并中枢神经系统疾病患者573例，其中合并弓形虫脑病患者57例，占AIDS合并中枢神经系统病变的10.0%。本研究将57例AIDS合并弓形虫脑病病例作为研究对象。AIDS诊断符合2015年中华医学会感染病学分会AIDS学组制订的“艾滋病诊疗指南”[3]。弓形虫脑病确诊需行脑部组织活检，发现细胞内或细胞外滋养体可明确诊断， 但此检查手段几乎不能实施，且弓形虫虫体微小，在病理切片中虫体形状极为不典型，即使用特殊颜色法亦难以发现，在临床工作中，其诊断主要依赖于症状表现、影像学改变以及血清学检测予以临床诊断[4-5]。弓形虫脑病诊断根据以下标准：①有头痛、发热、恶心、呕吐、肢体运动及发音障碍、意识障碍、抽搐、颈项抵抗阳性等表现中的1项或数项；②头颅MRI表现为多发性结节状或环形病灶，T1W1 低信号，T2W2 高信号，伴四周水肿带，T1W1 呈“靶征”强化；③脑脊液或血清抗弓形虫 IgG和/或IgM抗体阳性；④抗弓形虫治疗有效。满足上述4条或①、②、④条即临床诊断为弓形虫脑病。

1.2 方法

1.2.1 资料收集与分析 收集研究对象以下资料：①人口学资料；②临床症状；③治疗前后头颅CT/MR检查；④实验室检查，指血液CD4+T细胞计数，弓形虫抗体IgG和IgM，脑脊液压力、常规、生化；⑤治疗方案及预后。

1.2.2 实验室检测方法 用美国BD公司FACSCalibur流式细胞仪及配套试剂检测CD4+T细胞计数；用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法或使用快速金标法查弓形虫IgG和IgM抗体。检测试剂均为北京贝尔公司提供。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行分析，计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

57例患者中，男47例（82.5%），女10例（17.5%），平均年龄（41.4±11.8）岁（22～67岁）。人免疫缺陷病毒（HIV）传播途径有性传播52例（91.2%），静脉药瘾传播5例（8.8%）。就诊时19例（33.3%）患者已启动抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART），方案为标准一线抗病毒治疗方案（3TC+TDF/AZT+EFV/NVP），治疗时间均不超过半年，38例（66.7%）未启动ART治疗。

2.2 临床表现

57例AIDS合并弓形虫脑病患者主要临床症状：头痛41例（71.9%）、发热26例（45.6%）、肢体活动障碍22例（38.6%）、呕吐18例（31.6%）、语言障碍16例（28.1%）、精神行为异常15例（26.3%）、颈项抵抗10例（17.5%）、视力障碍8例（14.0%）、脑膜刺激征阳性7例（12.3%）、大小便失禁6例（10.5%）、感觉异常和抽搐各5例（8.8%）、听力下降4例（7.0%）。可见最常见的症状为头痛，其次为发热、肢体活动障碍（表1）。

2.3 影像学检查

57例患者治疗前均完善头颅CT/MR检查，39例为增强扫描，18例为普通平扫。颅内呈单发病灶者6例（10.5%），多发病灶51例（89.5%），病灶部位分布广，可见于顶叶、颞叶、枕叶、基底节区、小脑、半卵圆中心、丘脑、侧脑室旁、大脑脚区、脑干等，以顶叶、颞叶、基底节区及小脑部位最多见。39例增强扫描提示病变性质以环形强化、结节状强化为主，周围见水肿带，伴明显占位效应（见图1），其中环形强化灶30例（76.9%），结节状强化灶23例（59.0%），周围可见水肿带31例（79.5%）。

表1 57例AIDS合并弓形虫脑病患者的临床症状与体征Table 1 Clinical symptoms and signs of toxoplasmic encephalopathy in 57 AIDS cases

2.4 实验室检查

2.4.1 CD4+T细胞计数检测 57例AIDS合并弓形虫脑病患者中54例行CD4+T细胞计数，CD4+T细胞范围2～318个/μL，平均（65.8±59.3）个/μL，其中CD4+T细胞≤100个/μL者42例，99～199个 / μL者11例，≥200个/μL者1例，可见此类患者以CD4+T细胞计数≤100个/μL为主，占77.8%（见表2）。

表2 AIDS合并弓形虫脑病患者CD4+ T淋巴细胞计数情况Table 2 CD4+ T lymphocytes in AIDS patients complicated with toxoplasmic encephalopathy

2.4.2 弓形虫抗体检测 57例患者中26例使用ELISA方法查弓形虫IgG和IgM抗体，发现IgG和IgM均阳性者3例，单IgM阳性者0例，单IgG阳性者10例。26例中IgG阳性率50.0%，明显高于IgM阳性率11.5%（χ2=9.028，P=0.006）。26例使用快速金标法检测弓形虫IgM和IgG抗体，无一例患者弓形虫抗体IgM和/或IgG呈阳性。两种检测方法比较，ELISA法检测弓形虫抗体IgM的阳性率高于快速金标法，但差异无统计学意义（χ2=3.184，P=0.235）；IgG的阳性发现率亦高于快速金标法，且差异有显著统计学意义（χ2=17.333，P＜0.001）。

图1 弓形虫脑病患者头颅MR平扫+增强Figure 1 Plain and enhanced cranial MR scan of patients with toxoplasmic encephalopathy

2.4.3 脑脊液压力、常规和生化检测 57例患者中47例成功完成腰椎穿刺检查，其脑脊液压力均值（198.7±84.2）mmH2O，其中20例（42.6%）脑脊液压力200～400 mmH2O，27例正常。47例患者中30例（63.8%）脑脊液白细胞计数7.1～8.8（log / L），分类均以淋巴细胞为主，17例正常，未分类。47例患者脑脊液蛋白均值（771.8±565.5）mg/L，其中31例（66.0%）蛋白升高（461～2 411 mg/L），16例正常；脑脊液葡萄糖定量均值（3.0±0.9） mmol/ L，其中10例（21.3%）葡萄糖定量范围降低（0.58～2.4 mmol/L），37例正常；脑脊液氯化物均值（120.3±7.3）mmol/L，其中14例（29.8%）氯化物降低（98.9～119.6 mmol/L），33例正常。

2.5 治疗与预后

57例AIDS合并弓形虫脑病患者均采取甲氧苄啶-磺胺甲唑（100 mg·kg-1·d-1）联合阿奇霉素注射液（500 mg/d）抗弓形虫治疗（疗程6周），有6例患者用药后出现恶心、呕吐等胃肠道反应，予以对症处理，根据需要适当给予甘露醇脱水降颅内压、营养神经等治疗，无一例因药物不良反应导致停药。38例患者抗弓形虫治疗（15.45±4.88）d后复查头颅CT/MR检查，其中33例（86.8%）病灶明显吸收好转，且临床症状改善，3例病灶无变化或稍有增多，待临床症状好转，继续原方案治疗满疗程（6周）后复查提示病变吸收好转，2例复查提示病灶增多，且病情加重死亡。19例治疗后未复查头颅CT/MR检查，其中7例病情恶化死亡，12例临床症状均明显好转。即57例患者中48例（84.2%）临床转归良好，且接受ART治疗，平均住院时间为（30.9±17.7） d，9例（15.8%）病情恶化死亡，平均住院时间为（8.38±6.59）d。

3 讨论

弓形虫脑病是AIDS患者中枢神经系统疾病的主要病因之一。重庆地区弓形虫脑病占AIDS患者中枢神经系统疾病比例为10.0%。陆杰等[6]报道南京地区弓形虫脑病所占比例最高，达28.2%，不同地区的统计结果有所差异。诸多研究均显示AIDS合并弓形虫脑病患者临床表现复杂，且缺乏特异性，最常见的症状为头痛、发热、肢体活动障碍，与结核性脑膜炎、真菌性脑膜炎、细菌性脑膜炎、颅内肿瘤等表现相似，仅依靠临床症状难以鉴别，同时需依靠头颅CT/MR检查、弓形虫抗体、脑脊液等检查综合分析诊断[7-8]。现国内外均认同头颅CT/MR检查是弓形虫脑病重要的检查手段。本研究发现弓形虫脑病患者颅内病变以多发病灶为主（89.5%），病变部位分布广，以顶叶、颞叶、基底节区及小脑部位最多见，增强扫描发现环形、结节状强化灶，病变周围水肿带明显，与江羽鸣等[9]的研究结果一致。此特征性改变有别于病毒性脑炎、真菌性脑膜炎等，可作为临床鉴别诊断的主要依据。但值得注意的是仍有部分颅内病变，如脑脓肿、颅内转移性肿瘤、神经系统淋巴瘤等疾病MR检查有相似表现[10]，导致不少AIDS合并弓形虫脑病的患者通过影像学检查被误诊为肿瘤，从而延误治疗。

弓形虫脑病易发生于CD4+T细胞计数较低的AIDS患者，本研究57例弓形虫脑病患者CD4+T细胞均值为（65.8±59.3）个/μL，其中77.8%患者CD4+T≤100个/μL，几乎所有患者CD4+T细胞计数均＜200个/μL，与众多研究结果一致[11]。临床上针对CD4+T细胞计数＜200个/μL患者应指导其预防性服用甲氧苄啶-磺胺甲唑，尽量避免弓形虫脑病的发生。

目前弓形虫抗体IgM、IgG及脑脊液生化、常规等检查均为临床诊断弓形虫脑病的重要辅助检查。诸多研究均提示AIDS合并弓形虫脑病患者弓形虫抗体检出阳性率较低，如毛霖等[1]研究提出其弓形虫IgG抗体阳性率仅为23.7% ，赵建荣等[12]研究发现弓形虫IgG阳性率62.5%（10/16）；弓形虫IgM抗体阳性检出率更低[13]。本研究使用ELISA法查弓形虫IgM、IgG抗体的结果显示弓形虫抗体IgG阳性率（50.0%）明显高于IgM（11.5%），显然IgG的临床诊断价值更高；同时发现使用ELISA法检测弓形虫抗体IgG的阳性率显著高于快速金标法，考虑ELISA方法的灵敏度优于快速金标法，推荐选用ELISA方法同时完成弓形虫抗体IgM、IgG检查以提高检出率。由于抗体检测的局限性，若检测为阴性亦不能排除弓形虫脑病诊断，国外部分研究指出PCR法检测脑脊液或外周血样品对弓形虫病的诊断具有实用性[14]，理论上此方法快速，灵敏度、特异度高。但 Ganiem等[15]研究发现AIDS合并弓形虫脑病患者脑脊液中弓形虫PCR检测的阳性率仅为32.8%。目前国内未广泛推行该检查。同时行腰椎穿刺完善脑脊液相关检查对弓形虫脑病的诊断与鉴别诊断也至关重要，理论上弓形虫脑病以侵犯脑实质为主，较少侵犯脑膜，脑脊液压力和常规、生化检测多正常，有别于其他颅内感染性疾病。然而本研究中AIDS合并弓形虫脑病患者，大多出现脑脊液压力及蛋白升高现象。故若发现脑脊液压力和常规、生化等指标有明显异常者不能排除弓形虫脑病的诊断，需完善脑脊液病原学检查，综合分析患者临床资料，明确是否合并颅内其他病原菌感染可能，以防漏诊、误诊的发生。

AIDS合并弓形虫脑病患者虽临床症状复杂、凶险，但若得以及时精准的治疗，其治愈好转率较高[16]。本研究对象无论其是否启动ART治疗，均采取甲氧苄啶-磺胺甲唑联合阿奇霉素抗弓形虫治疗，平均住院时间约30 d，84.2%患者好转出院；9例病情恶化的患者中7例入院1周内便出现病情急剧恶化死亡，考虑致死的主要原因是就医过晚，错过最佳救治时期，故加强宣教，嘱其及早就医尤为重要。

总之，弓形虫脑病是AIDS患者中枢神经系统病变主要病因之一，易发于CD4+T细胞≤100个 / μL的AIDS患者。此类患者临床表现复杂但无特异性，以头痛、发热、肢体活动障碍最常见，需依靠头颅CT/MR检查、弓形虫抗体IgM和IgG、脑脊液检查及治疗效果评估综合分析诊断。早期采取甲氧苄啶-磺胺甲唑联合阿奇霉素抗弓形虫治疗效果好。然而，本研究的局限是病例数较少，且未开展血液或脑脊液的弓形虫PCR检测，因此研究结果有待更大样本、更深入的研究进一步证实。

[1] 毛霖、汪习成，杨欣平，等，AIDS 合并弓形虫脑病76 例临床分析[J]．昆明医科大学学报，2015，36（4）：157-160.

[2] 陈灏珠，林果为．实用内科学[M]．北京：人民卫生出版社，2009：726-727.

[3] 中华医学会感染病学分会艾滋病学组. 艾滋病诊疗指南第三版（2015版）[J]. 中华临床感染病杂志，2015，5（8）：385-401.

[4] 李雍龙，管晓红. 人体寄生虫学[M]. 7 版. 北京：人民卫生出版社，2008：71-75.

[5] MAMIDI A，DESIMONE JA，POMERANTZ RJ．Central nervous system infections in individuals with HIV - 1 infection[J]. J Neurovirol，2002，8（3）：158-167．

[6] 陆杰，陈道文，钱敏，等. 以中枢神经系统症状为首发 HIV患者的临床特点[J]. 中风与神经疾病杂志，2016，33（9）：795-798.

[7] 赵清霞，陈永芳，孙燕，等. 22例AIDS并弓形虫脑炎临床分析[J]．北京医学，2010，32（6）：485-486.

[8] 刘春礼，刘旭辉，关琦，等. 艾滋病并弓形虫脑炎31例临床分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2013，16（3）：45-47.

[9] 江羽鸣，谭长连．艾滋病继发弓形虫脑炎的MRI特征[J]．中国现代医学杂志，2015，25（15）：96-99.

[10] KUMAR GG，MAHADEVAN A，GURUPRASAD AS，et al. Eccentric target sign in cerebral toxoplasmosis：neuropathological correlate to the imaging feature[J]. J Magn Reson Imaging， 2010， 31（6）：1469-1472.

[11] 宋玉霞，许珺，哈力木拉提，等. 30例艾滋病合并弓形虫脑病的临床特征分析[J]. 中国艾滋病性病，2012，18（1）：21-23.

[12] 赵建荣，张莎，杜建平，等. 艾滋病并发弓形虫脑炎16例分析[J]. 中国寄生虫学与寄生虫病杂志，2010，28（3）：237-238.

[13] 周梅，黄星，库德热提. 新疆人群弓形虫与艾滋病合并感染情况分析[J]. 中国人兽共患病杂志，2001，17（6）：127.

[14] BASTIEN P. Molecular diagnosis of toxoplasmosis[J]. Trans R Soc Trop Med Hyg， 2002， 96（Suppl 1）：s205-s215.

[15] GANIEM AR， DIAN S， INDRIATI A， et al. Cerebral toxoplasmosis mimicking subacute meningitis in HIV-infected patients；a cohort study from Indonesia[J]. PLoS Negl Trop Dis， 2013， 7（1）：e1994.

[16] ABERG J，POWDERLY W. HIV ：primary and secondary prophylaxis for opportunistic infections[J]. BMJ Clin Evid，2010， pii：0908.