体质量指数与多奈哌齐治疗阿尔茨海默病不良反应的相关性研究

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种神经系统疾病,主要表现为病人的记忆力、认知、语言等功能减退的症状[1]。虽然目前医学上尚无可逆转性药物治疗方式,但盐酸多奈哌齐作为乙酰胆碱酯酶抑制剂[2],被广泛用于临床治疗中,是治疗AD最常见的经典药物[3]。近期国外临床试验研究表明,10 mg的多奈哌齐能较好地改善AD晚期症状,包括认知功能与生活能力,另外,服用高剂量的多奈哌齐不会增加严重的不良反应或死亡的风险,相对安全可靠[4]。但与常规的5 mg/d的剂量相比,服用高剂量多奈哌齐仍会增加某些胃肠道不良反应发生率,因此临床上评价胃肠类不良反应事件是十分必要的。与此同时,国外相关研究发现,服用高剂量多奈哌齐的AD病人中,体质量越低,胃肠类不良反应发生率越高[5]。然而针对中国人群的研究结论尚未确定。因此,本研究旨在观察中、重度AD病人的体质量指数(body mass index, BMI)与服用多奈哌齐10 mg/d治疗出现的不良反应事件的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2010年1月至2015年1月入住大连市第三人民医院神经内科的中、重度AD病人166例,年龄55～80岁,平均(74.73±7.23)岁。入组标准: (1)符合美国神经病学会、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)制定的“很可能AD”的诊断标准[6];(2)简明智力量表(MMSE)<20分;(3)入组前稳定服用多奈哌齐，剂量5 mg/d>3个月;(4)入组前3个月内未服用除多奈哌齐外其他抗AD药物;(5)头颅CT或MRI符合AD诊断。排除标准:(1)近3个月内参与过任何其他临床试验者;(2)意识障碍;(3)其他会引起认知功能损伤的神经系统疾病;(4)入组前5年内有大量酒精滥用史;(5)患有严重的疾病,合并癫痫、活动性溃疡，或严重的心、肝、肾功能障碍。根据纳入AD病人BMI(BMI阈值为23)分为低BMI组和高BMI组[7],其中低BMI组73例,高BMI组93例。

1.2 服药方法 2组中、重度AD病人均给予盐酸多奈哌齐10 mg治疗,每天1次,持续用药至24周疗程结束。分别于治疗后第4、12、24周随访1次,检测血常规、生化常规和心电图，以及采用MMSE量表评价认知功能。

1.3 不良反应观察指标 我们定义“不良反应”为,开始服用研究药物后发生的不良事件,或在研究过程中严重程度的增加。不良反应症状包括恶心、厌食、失眠头痛、头晕、嗜睡困倦、食欲下降、口干症状等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据处理。计量资料采用均数±标准差表示,组间比较采用t检验;计数资料采用百分数表示,组间比较采用卡方检验。采用Cox生存分析评价发生不良反应的风险比,因变量为24周疗程内发生不良反应的事件。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较 本研究共纳入166例病人, BMI平均为23.74±3.57;其中男40例(28.3%),女126例(71.7%),高学历病人45例(27.1%);MMSE量表平均得分为(12.83±5.23)分。纳入研究的AD病人中,伴有糖尿病、高血压和心脏病病人分别为34例(20.48%),69例(41.57%)和10例(6.02%),研究前服用盐酸多奈哌齐剂量5 mg/d的平均疗程为(115.62±95.44)周。2组病人在年龄、性别、教育水平、MMSE评分、合并高血压、糖尿病、心脏病方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2 不良反应比较 随访24周,恶心(占12.65%)、呕吐(11.45%)、食欲下降(10.24%)、头晕(7.83%)和腹泻(7.23%)是中、重度AD病人最常见的不良反应。低BMI组58例(79.5%)出现至少一项不良反应,而高BMI组为54例(58.1%),2组间差异具有统计学意义(χ2=7.58,P=0.006)。2组间恶心的发生率差异具有统计学意义(P<0.001),呕吐、食欲下降、头晕和腹泻等其他不良反应的发生率组间比较差异均无统计学意义。见表1。

表1 2组不良反应的发生率比较(n,%)

2.3 多因素风险分析 Cox回归分析显示,当纳入年龄、性别、教育、糖尿病、高血压、心脏病等危险因素后,低BMI会显著增加发生不良反应的风险(HR=1.83，95%CI:1.25～2.68，P=0.002)。见表2。

表2 不良反应发生风险的多因素Cox回归分析

3 讨论

AD是一组退行性脑变性疾病,随着全球人口的老龄化,AD的发病率日益升高,现已成为老年人常见病、多发病[8]。AD多起病于老年期,潜隐起病,病程缓慢且不可逆,临床上以智能损害为主,后期伴多种严重的神经精神症状和行为障碍[9],因此它不仅危害老年人身心健康和生活质量,还给家庭和社会带来沉重的负担。

多奈哌齐可改善 AD 病人胆碱能神经功能,有效地延缓疾病进展[10]。多奈哌齐还可通过作用于肽、神经递质受体或Ca2+通道改善脑部循环,改善AD病人记忆认知功能[11-12]。与此同时,研究发现,服用多奈哌齐治疗AD过程中,会发生诸如头晕、口干、恶心、便秘等不良反应,大多不良反应在治疗开始后出现,多在治疗2周后症状改善或消失,通常不需要停药[13]。本研究结果显示,在服用多奈哌齐10 mg/d的中、重度AD病人群体中,低BMI病人的不良反应发生率显著高于高BMI组。

在本研究纳入的中、重度病人中,恶心的不良反应发生率最高,为12.65%,此结果与既往文献相似。Farlow等[4]研究显示,对于中、重度AD病人,服用多奈哌齐24周之后,恶心的不良反应发生率为11.8%。与此同时,本研究结果还显示,在低BMI组恶心的不良反应发病率高达24.66%,远远高于高BMI组(3.23%),低BMI组发生恶心的相对危险度为高BMI组的7.6倍。本项研究还发现BMI是发生不良反应的独立危险因素,此结论与既往临床试验研究吻合[5]。Han等[14]学者研究证实,体质量低于55 kg的中、重度AD病人服用高剂量多奈哌齐后,不良反应的发生率会显著升高。本研究不同于既往研究的创新点之一在于,我们采用BMI评价AD病人体质量状况,因为BMI可以更好地预测药物代谢和药代动力,因此是较好的评价不良反应发生的危险因素。

本研究尚存在一些局限性:第一,我们仅评估24周之内的不良反应事件,24周之后的未被评估。但是,既往研究表明,大多数不良反应事件发生在随访的前两周之内[15]。第二,在本研究期间,由于不良反应或其他因素导致的体质量变化,我们并未纳入回归统计模型。本项研究采用WHO统一的肥胖评价标准,而不是单纯的体质量,更适用于临床上对受试者分组。

综上所述,中、重度AD病人接受多奈哌齐10 mg/d的24周治疗后,低BMI病人对不良反应的耐受性较差。因此,医务人员要加强对中、重度AD病人体质量的监视,在临床合理使用多奈哌齐的同时,减少不良反应的发生,以实现临床用药安全、有效。

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