达比加群酯联合氯吡格雷治疗非瓣膜性房颤患者的抗凝效果和安全性分析

万 蒞 邓 莉

非瓣膜性房颤(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)是指由高血压病、缺血性心脏病等引起，没有风湿性心脏病、人工瓣膜置换或瓣膜修补的患者发生的房颤，对该类患者临床上进行单联或两联的抗凝药物治疗，以有效降低脑卒中事件的发生率、病死率和致残率[1]。目前国内运用广泛的抗凝药物有华法令、阿司匹林、氯吡格雷、达比加群酯、利伐沙班等，达比加群酯于2008年在欧盟获准上市，为口服直接凝血酶抑制剂，被美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于非瓣膜病心房颤动 (NVAF) 抗凝治疗[2]，本研究对 NVAF 患者，应用达比加群酯联合氯吡格雷进行抗凝治疗，以观察临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本组研究对象为2015年1月-2017年12月间某院心内科诊断为NVAF的住院患者，按以下标准进行筛选：

1.1.1 排除标准[3]有以下情况之一者与以排除：对达比加群酯或氯吡格雷过敏者；严重的肝肾功能损伤(肌酐清除率<30 ml/min)者；贫血、血小板缺乏症者；恶性肿瘤、活动性出血、食管-胃底静脉曲张、近6个月有过颅内出血或接受过外科手术治疗者；入选前6个月内无严重的致残性卒中，或者2周内发生任何卒中者。

1.1.2 纳入标准 年龄60～85岁，经心电图、动态心电图以及超声心动图检查确诊为NVAF患者，采用了CHA2DS2-VASc评分系进行评分[4]，入选患者血栓形成风险评估评分均≥2分且出血为低危患者(HAS-BLED 评分0～2分)。

符合要求患者共292例，随机分为对照组(服用氯吡格雷)和联合用药组(达比加群酯+氯吡格雷)，每组146例；对照组男86例，女60例，年龄61～85岁，合并高血压17例，合并糖尿病7例，合并冠心病12例；联合用药组男88例，女58例，年龄60～84岁，合并高血压19例，合并糖尿病8例，合并冠心病11例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入评分标准

对292例NVAF 患者采用CHA2DS2-VASc评分标准进行卒中风险评估，采用HAS-BLED评分标准[5]进行出血评估，评分具体标准见表1。

表1 NAVF患者抗凝治疗纳入评分标准

1.3 研究方法

对照组每天服用氯吡格雷片50 mg(25mg/片)，每日一次，睡前服用；联合用药组加用达比加群酯胶囊(75mg/粒)，每日2次，每次1粒，空腹或进食时服用均可。所有入选病人均接受抗凝治疗3个月，随访观察3个月。

1.4 观察指标

治疗期间和随访期间，每月均复查超声多普勒及经食道多普勒检查双下肢和左心房，观察有无新发血栓形成，同时监测治疗前、治疗期间和随访期间凝血功能的指标如凝血酶原时间(PT)、部份凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)和国际标准化比值(INR)，并记录患者治疗期间不良事件(脑卒中、出血、血常规异常、肝功能异常)的发生情况。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 凝血功能变化情况比较

对两组患者用药期间凝血功能指标的数值进行统计分析，与治疗前相比，两组抗凝治疗后患者的凝血功能指标PT、APTT、TT和INR均有不同程度升高，两两相比差异均具有统计学意义(P<0.05)，说明患者的凝血功能均得到了明显改善；联合用药组的指标改善情况比对照组更好，且两组之间相关凝血功能指标的改善幅度亦有明显差异(P<0.05)，结果见表2。

表2 两组凝血各项指标变化结果

2.2 不良事件发生情况比较 对两组患者治疗期间不良事件的发生情况进行统计分析，两组患者治疗后均出现不同程度的药物不良反应，联合用药组出血(上消化道出血、牙龈出血、鼻出血)例数、肝功能异常(AST或ALT升高)例数、血常规异常(血小板计数低于125～350×109/L)均高于对照组，但两组不良反应发生率无明显差异(P﹥0.05)，结果见表3。

表3 两组药物不良反应发生情况结果 n(%)

不良反应出血例数排第一位，主要表现在上消化道出血，其中对照组10例(71.43%)，联合用药组14例(73.68%)，两组比较无差异，无严重出血(脑出血、尿血)不良反应的发生。

3 讨论

中国心房纤颤患病率为0.7%，房颤患者人数接近800万，主要是NVAF[6]。大量研究表明，NVAF不仅会诱发多种脑血管并发症，而且具有很高的致残和死亡率，临床上治疗该疾病的主要手段便是以使用抗凝药物治疗为主，抗凝治疗药物可单用也可联合用药[7]。

氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，可抑制 ADP 与血小板受体的结合，阻止由 ADP介导的Ⅱb/Ⅲa 受体活化，进而不可逆地抑制血小板聚集[8]，临床上单用或与其它药物联合治疗脑卒中、心肌梗死和外周动脉疾病[9-12]；达比加群酯属于非肽类凝血酶抑制剂，通过与凝血酶特异性位点选择性结合，对纤维蛋白原裂解、血栓形成产生抑制作用[13]，NVAF患者应用达比加群酯，不仅可以安全有效抗凝，而且出现血栓栓塞的风险低[14]，且在应用过程中无需监测INR，患者的依从性较高[15]；在相似的血压、年龄和INR下，使用达比加群酯能够降低NVAF患者出血性卒中的发生率[16-17]，2013 年达比加群酯正式入驻我国，批准用于成年NVAF 患者的卒中和全身性栓塞预防。

本研究将292例NVAF例老年患者分成两组，分别应用达比加群酯联合氯吡格雷预防抗凝治疗(联合用药组)，另外一组单用氯吡格雷预防抗凝治疗(对照组)，结果显示两组治疗3个月后，患者PT、APTT、TT和INR均较治疗前延长，说明达比加群酯与氯吡格雷均可使NVAF患者从高凝状态转到低凝状态，具有有效稳定的抗凝效果；同时联合用药组NAVF患者抗凝指标较对照组提高更为显著，组间对比有明显差异。本研究中两组药物不良反应较多表现在出血方面，主要表现在上消化道出血、牙龈出血、鼻出血等轻度出血，通过相应对症处理后出血均能缓解消失，说明在NVAF患者中使用抗凝药物治疗时应规范抗凝药物的使用及注意评估出血风险，以提高临床的安全性和有效性。

综上所述，达比加群酯联合氯吡格雷可有效改善NVAF老年患者血液流变学指标，降低血小板聚集率，且安全性较高。但由于本研究观察样本量有限,仍需大样本临床病例得到验证。

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