盐酸法舒地尔联合马来酸桂哌齐特治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血术后脑血管痉挛的效果

罗孝全 唐辉 李承科 陈兵 邵川

[摘要] 目的 評价马盐酸法舒地尔注射液联合来酸桂哌齐特注射液治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血术后脑血管痉挛的效果，为临床治疗提供依据。 方法 选取南充市中心医院神经外科2016年1月～2017年3月共收治的动脉瘤性蛛网膜下腔出血术后发生脑血管痉挛患者72例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各36例。对照组给予盐酸法舒地尔注射液治疗，观察组给予盐酸法舒地尔注射液联合马来酸桂哌齐特注射液治疗，比较两组治疗前后白细胞介素6（IL-6）水平、CT评分、格拉斯哥预后（GOS）评分、临床疗效、不良反应情况。 结果 两组IL-6水平在治疗后均明显降低，观察组下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.01）；对照组与观察组的CT评分与GOS评分均呈负相关（r=-0.635、0.741，P < 0.05）；总有效率上观察组（91.67%）高于对照组（72.22%），差异有统计学意义（P < 0.05）；两组不良反应发生率相当，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 盐酸法舒地尔联合马来酸桂哌齐特能有效防治动脉瘤性蛛网膜下腔出血术后脑血管痉挛，抑制炎症因子，不良反应少，安全性好。

[关键词] 脑血管痉挛；动脉瘤性蛛网膜下腔出血；马来酸桂哌齐特；盐酸法舒地尔

[中图分类号] R743.35 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）03（b）-0076-04

Effect of Fasudil Hydrochloride combined with Cinepazide Maleate in the treatment of cerebral vasospasm after aneurismal subarachnoid hemorrhage

LUO Xiaoquan TANG Hui LI Chengke CHEN Bing SHAO Chuan

Department of Neurosurgery， Nanchong Central Hospital， Sichuan Province， Nanchong 637000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of Fasudil Hydrochloride combined with Cinepazide Maleate in the treatment of cerebral vasospasm（CVS） after aneurismal subarachnoid hemorrhage（aSAH）， and to provide evidences for clinical treatment. Methods Seventy-two patients with CVS after aSAH were selected in the Nanchong Central Hospital from January 2016 to March 2017， and divided into control group and observation group by random number table method， with 36 cases in each group. The control group was treated with Fasudil Hydrochloride， and the observation group was treated with Cinepazide Maleate combined with Fasudil Hydrochloride， the levels of IL-6 before and after treatment， CT score， GOS Score， clinical efficacy， adverse events were compared between two groups. Results The levels of IL-6 were decreased significantly after treatment in two groups， and the observation group was significantly lower than the control group， with statistical significance （P < 0.01）. The CT score was negatively correlated with GOS score in the control group and observation group（r=-0.635， -0.741， P < 0.05）. The total effective rate of observation group（91.67%） was higher than that of control group （72.22%）， with statistical significance （P < 0.05）. The incidence of adverse events was similar between two groups， with no statistical significance （P > 0.05）. Conclusion Fasudil Hydrochloride combined with Cinepazide Maleate has significant therapeutic efficacy on CVS after aSAH， and can effectively inhibit inflammatory factors and reduce adverse events with good safety.

[Key words] Cerebral vasospasm； Aneurysmal subarachnoid hemorrhage； Cinepazide Maleate； Fasudil Hydrochloride

自发性蛛网膜下腔出血（spontaneous subarachnoid hemorrhage，SAH）的主要病因为颅内动脉瘤破裂出血，可引起患者剧烈头痛、恶心呕吐、意识障碍、肢体瘫痪等一系列临床表现。SAH患者常发生脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）、脑积水、脑梗死等并发症，导致患者预后极差，甚至危及患者生命安全。CVS是诸多并发症中最常见、最严重的并发症，常导致高致残、致死率。因此，如何有效防治SAH后CVS一直是临床医生的重点研究方向，临床上研究显示尼莫地平注射液、尼卡地平注射液、盐酸法舒地尔注射液、马来酸桂哌齐特注射液对于改善CVS有一定效果，但均存在不同程度不良反应，尤其对重症CVS疗效不理想。目前临床关于尼莫地平及尼卡地平注射液的研究报告已较多，而关于盐酸法舒地尔注射液及马来酸桂哌齐特注射液在防治CVS的效果的研究相对较少，本研究评价盐酸法舒地尔联合马来酸桂哌齐特注射液治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）术后CVS的临床效果，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料

2016年1月-2017年3月南充市中心医院（以下简称“我院”）神经外科共收治aSAH并行手术治疗患者196例。其术后发生CVS72例（36.73%），选取该部分患者为研究对象，其中，男37例，女35例，平均年龄（54.58±9.34）岁。按随机数字表法将72例患者分为观察组和对照组各36例。两组患者性别、年龄、入院时Hunt-Hess分级、诊断CVS时CT评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者或其家属签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①自发起病，48 h内就诊者；②头颅CT扫描证实SAH，经CT颅内血管成像（CTA）或全脑数字减影血管造影（DSA）确诊颅内动脉瘤。

排除标准：①创伤性蛛网膜下腔出血者；②陈旧性脑梗死者；③重症肌无力等其他疾病引起肌力、肌张力改变者；④入院时病情濒危，Hunt-Hess分级Ⅴ级无手术指征者；⑤血压低于90/60 mmHg者（1 mmHg=0.133 kPa）；⑥伴有严重心、肺、肾等脏器衰竭者。

1.3 治疗方法

患者入院后积极完善术前相关检查、检验，均发病后72 h内行开颅动脉瘤颈夹闭术或经股动脉血管内介入栓塞术处理责任动脉瘤，对照组术后给予重症监护、吸氧、降低颅内压、补液等常规治疗，并同时予以盐酸法舒地尔注射液（四川美大康佳乐药业有限公司；批准文号：国药准字H20123424；规格：2 mL∶30 mg）30 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL，ivgtt，q8h预防CVS。观察组在对照组基础上给予马来酸桂哌齐特注射液（北京四环制药有限公司；批准文号：国药准字H20020125；规格：2 mL∶80 mg）320 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL，ivgtt，qd治疗。两组患者药物使用周期均为14 d，CVS诊断于术后2～7 d。

1.4 观察指标

（1）比较两组患者治疗前后白细胞介素6（IL-6）变化差异。（2）分析诊断CVS时的CT评分与术后1个月格拉斯哥预后量表（GOS）评分的相关性。CT评分标准[1]：①CT扫描示无明显脑梗死，记1分；②CT扫描示脑梗死直径小于1 cm，记2分；③CT扫描示脑梗死直径大于1cm，但局限于一支血管分布皮质区域，记3分；④CT扫描示脑梗死达到或超过2个皮质区域，但局限于单侧半球，记4分；⑤CT扫描示脑梗死广泛累计双侧半球，记5分。GOS评分内容：①5分，恢复良好，恢复正常生活，尽管有轻度缺陷；②4分，轻度残疾，生活能自理，可独立生活，能在保护下工作；③3分，重度残疾，清醒、残疾，日常生活需他人照料；④2分，植物生存，长期昏迷，呈去皮质或去脑强直状态，仅有最小反应（如随着睡眠-清醒周期，眼睛能睁开）；⑤1分，死亡。（3）分析两组患者的临床疗效及不良反应发生情况。临床疗效评价标准[2-3]：①显效：CT扫描无颅内新发脑梗死灶，临床症状、体征消失，生活自理；②有效：CT扫描无颅内新发脑梗死灶，临床症状、体征显著改善，生活基本自理；③无效：CT发现颅内新梗死灶，临床症状、体征无改善或恶化。显效+有效=总有效。不良反应统计各组死亡及颅内再出血例数。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，相关性分析采用Spearman相关分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后IL-6变化

两组患者治疗前IL-6差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后观察组IL-6水平明显低于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；两组IL-6治疗后较治疗前均下降，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。

2.2 CT评分与GOS评分相关性

所有患者术前CT扫描均未发现脑梗死，术后对照组13例患者CT扫描发现脑梗死，观察组11例发现脑梗死，脑梗死发生率差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者在GOS评分差异无统计学意义（P > 0.05）。Spearman相关性分析结果显示：对照组及观察组患者的CT评分与GOS评分均呈负相关（r = -0.635、 -0.741，P < 0.001），即CT评分越高，GOS评分越低。见表3。

2.3 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4不良反应

对照组死亡2例（5.56%），观察组死亡1例（2.78%），两组均未发现颅内再出血。两组死亡率差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

SAH约占脑卒中3%～15%[4-5]，其主要病因为颅内动脉瘤破裂出血。近年来研究显示动脉瘤的主要形成机制是慢性血液流变学应力导致的血管退行性损伤，尤其对颅底大血管分叉部位血管壁的损害更为明显。一些高危因素，如高血压、吸烟、酗酒、动脉硬化等可诱发动脉瘤破裂出血形成SAH，可引起一系列严重临床症状、体征及并发症。其中CVS最为重要，多发生SAH后3～14 d，常导致缺血、缺氧性脑损害而使病情进行性恶化。目前，aSAH后CVS的发生机制尚未完全阐明，主要认为是脑损伤、钙离子内流、血管机械性刺激等多种综合因素所致，是致残致死的高危因素。各种蛋白激酶，如肌球蛋白轻链激酶，蛋白激酶C和Rho激酶在CVS发生发展的信号转导途径中起着重要作用[5-6]。

以往临床上常首选钙离子通道拮抗剂尼莫地平注射液预防及治疗CVS，其安全性较好且能降低继发脑缺血风险[7-8]，但在治疗严重CVS患者疗效仍然不甚理想。尼卡地平为二氢吡啶类钙通道拮抗剂的代表药物，可选择性抑制钙离子进入到平滑肌细胞内，也常用于CVS的治疗，降低病死率[9]，但该药有增加颅内出血、增高颅内压、低血压等风险，使得其临床应用受到一定程度限制。

近几年，国内外研究显示作为细胞内钙离子拮抗剂的盐酸法舒地尔注射液在防治CVS方面疗效显著，甚至优于尼莫地平[10-11]。盐酸法舒地尔注射液是一种新型的Rho激酶抑制，抑制平滑肌肌球蛋白轻链磷酸化[12]，选择性地增加脑和冠脉血流量和血流速度，使血管扩张，改善脑组织微循环，可有效预防及缓解CVS，其优点在于对血压影响较小。同时，盐酸法舒地尔注射液可有效抑制炎症因子，本研究显示两组患者IL-6在治疗后均显著下降，且观察组IL-6降低水平显著低于对照组。目前，盐酸法舒地尔注射液治疗aSAH术后CVS已广泛应用于临床，Nakamura 等[1，5，13-14]研究显示经动脉给予盐酸法舒地尔注射液能取得良好疗效，选择性经颅内大脑前动脉、大脑中动脉、颈内动脉颅内段给药可有效的缩短大脑血液循环时间，对于治疗症状性CVS效果更好。但有诱发癫痫可能，需预防性抗癫痫用药，且动脉给药属于有创操作，具有一定风险意外可能，可考虑术中应用，但作为CVS常规治疗存在一定困难，静脉给药相对安全且实施可行性高。

马来酸桂哌齐特注射液是一种新型哌嗪类钙离子通道拮抗药，能阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，抑制环磷酸腺苷（cAMP）磷酸二酯酶，增强腺苷和环磷酸腺苷的作用，扩张相应部位的血管，增加血流量，改善脑代谢；该药还能抑制血小板聚集，抑制炎性因子，改善微循环，保护神经元。王传明等[15-19]研究也指出，马来酸桂哌齐特注射液能显著改善CVS患者大脑中动脉血流动力学，且未发现颅内再出血等不良反应，提示马来酸桂哌齐特注射液在应用于治疗CVS的治疗中安全性相对较好。

aSAH的預后取决于多种因素，诸如入院时病情危重情况、手术意外、SAH本身所致脑积水、脑梗死等并发症，均可直接影响aSAH患者预后。对照组中有2例患者因血管痉挛导致大面积脑梗死，颅内压显著升高而再次行去颅骨骨瓣减压术，最终预后差，均死亡。观察组中1例患者出现大面积脑梗死，患者家属拒绝再次手术，未行去颅骨骨瓣减压术，最终因颅脑高压致脑疝而死亡。本研究显示，两组患者在GOS评分、不良反应发生率方面差异无统计学意义，但本研究只分析了术后1个月GOS评分分情况，远期GOS评分关系有待进一步统计分析。本研究显示CT评分与GOS评分存在负相关关系，即CT评分越高，GOS评分越低，因此，治疗过程中积极通过CT评分评估患者预后情况，及时调整治疗方案，防治脑梗死，改善患者预后。

综上所述，CVS是SAH最常见、最麻烦的并发症，高致残、致死率[20]，常常给患者带来巨大的精神、经济压力，需临床医生重视。盐酸法舒地尔注射液和马来酸桂哌齐特注射液均能有效抑制IL-6等炎症因子，扩张血管，增加大脑血流量，缓解CVS，提高总体治疗有效率。两药联合应用，能起到相互协同作用，尤其对于严重CVS患者，效果更明显。但本研究样本量偏小，需进一步多中心、大样本、临床随机对照试验证实其有效性及安全性。

[参考文献]

[1] Nakamura T，Matsui T，Hosono A，et al. Beneficial effect of selective intra-arterial infusion of fasudil hydrochloride as a treatment of symptomatic vasospasm following SAH [J]. Acta Neurochir Suppl，2013，115（115）：81-85.

[2] 邢娟.法舒地尔联合尼莫地平治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的疗效[J].江苏医药，2014，40（1）：100-101.

[3] 冯怡墨，孙晓川，张晓东，等.依达拉奉联合马来酸桂哌齐特治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床观察[J].中国药房，2017，28（2）：230-232.

[4] Siasios I，Kapsalaki EZ，Fountas KN. Cerebral vasospasm pharmacological treatment：an update[J]. Neurol Res Int，2013，2013：571328.doi：10.1155/2013/571328.

[5] Saito A，Inoue M，Kon H，et al. Effectiveness of intraarterial administration of fasudil hydrochloride for preventing symptomatic vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J]. Acta Neurochir Suppl，2015，120（120）：297-301.

[6] Satoh S，Takayasu M，Kawasaki K，et al. Antivasospastic effects of hydroxyfasudil， a Rho-kinase inhibitor， after subarachnoid hemorrhage[J]. J Pharmacol Sci，2012，118（1）：92-98.

[7] 劉骏辉，陈谦学.动脉瘤性蛛网膜下腔出血后抗血管痉挛的药物治疗[J].中国临床神经外科杂志，2016，21（8）：504-507.

[8] 刘永飞，赵贵锋.动脉瘤蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛药物治疗的研究进展[J].医学综述，2016，22（13）：2607-2612.

[9] Huang RQ，Jiang FG，Feng ZM，et al.Nicardipine in the treatment of aneurysmal subarachnoid haemorrhage：a meta-analysis of published data [J]. Acta Neurol Belg，2013， 113（1）：3-6.

[10] 秦丽娜.法舒地尔对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床效果分析[J].河南医学研究，2017，26（2）：316-317.

[11] Zhao J，Zhou D，Guo J，et al.Efficacy and safety of fasudil in patients with subarachnoid hemorrhage： final results of a randomized trial of fasudil versus nimodipine[J]. Neurol Med Chir，2011，51（10）：679-683.

[12] Iwabuchi S，Hayashi M，Yokouchi T，et al.Prophylactic intra-arterial administration of fasudil hydrochloride for vasospasm following subarachnoid haemorrhage[J]. Acta Neurochir Suppl，2015，120：167-169.

[13] 陈东，罗伟坚. 法舒地尔动、静脉给药治疗颅内动脉瘤栓塞后脑血管痉挛的对比研究[J].临床神经外科杂志，2014，11（3）：184-186.

[14] 李海玲.法舒地尔不同给药途径治疗颅内动脉瘤栓塞后脑血管痉挛对比研究[J].医药论坛杂志，2016，37（6）：26-27.

[15] 王传明，李巷，韩金玲，等.马来酸桂哌齐特对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛患者大脑中动脉血流动力学的影响[J].中国医学工程，2015，23（6）：153-155.

[16] 刘翠芬，王凤艳.马来酸桂哌齐特与尼莫地平治疗蛛网膜下隙出血后脑血管痉挛疗效对比研究[J].中国现代神经疾病杂志，2013，13（10）：897-900.

[17] 杨彬源，陈桂增，王本艳，等.马来酸桂哌齐特联合尼莫地平治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛疗效观察[J].海南医学，2017，28（6）：971-973.

[18] 陈业鹏.马来酸桂哌齐特与尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的疗效对比[J].中国临床研究，2014， 27（2）：166-168.

[19] 罗刚，喻坚柏，龚金兵，等.马来酸桂哌齐特治疗自发性蛛网膜下腔出血的效果观察[J].海南医学研究，2015， 24（8）：38-39.

[20] Hasegawa S，Hasegawa Y，Miura M. Current Therapeutic Drugs Against Cerebral Vasospasm after Subarachnoid Hemorrhage： A Comprehensive Review of Basic and Clinical Studies [J]. Curr Drug Deliv，2016，13（399）：1.

（收稿日期：2017-11-20 本文编辑：任 念）