色素性毛表皮痣的发病机制及治疗进展

刘斯雅 杨斌

[摘要]色素性毛表皮痣是以皮肤褐色斑片伴毛发生长为特点的色素性皮肤病，作为损容性皮肤病的一种，严重影响患者的皮肤外观及心理健康。其发病机制尚不十分明确，既往研究认为可能与雄激素及其受体相关，近年来有学者提出染色体突变和遗传可能也参与了发病。在治疗上主要包括手术切除后植皮、液氮、化学磨削以及近年来提出的光电治疗等，但其复发率高给治疗带来了一定难度。因此，本文就色素性毛表皮痣近年来的研究进展作一综述。

[關键词]色素性毛表皮痣；Becker痣；Becker黑变病；Becker痣综合征

[中图分类号]R758.5+1 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）03-0149-03

Research Review of Pathogenesis and Treatment in Becker Nevus

LIU Si-ya1，2，3， YANG Bin2，3

（1.Graduate School of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China； 2.Department of Dermatology，Dermatology Hospital of Southern Medical University，Guangzhou 510091，Guangdong，China；3.Department of Dermatology， Guangdong Province Dermatology Hospital，Guangzhou 510091，Guangdong，China）

Abstract： Becker nevus is a form of acquired hyperpigmentation predominantly characterized by hairy skin with brown patches. This discosmetic dermatosis severely affects the skin appearance and even the mental health of patients. Androgens and its receptors are possibly involved in the progression of Becker nevus， but the pathogenesis is not clear yet. Recent studies show that chromosome mutations and inheritance may also play an important role in the disease progression. Surgical removal and skin graft， liquid nitrogen or chemical grinding， and laser treatment are normally used in the treatment of this disease. However， the high recurrence makes it difficult to be cured. Therefore， in this review， we discussed the research progress published in recent years， and eventually we would be able to provide more information for further research of Becker nevus.

Key words： pigmented hairy epidermal nevus； Becker nevus； Becker melanosis； Becker Nevus Syndrome； review

色素性毛表皮痣（pigmented hairy epidermal nevus）是一种获得性色素沉着性皮肤病，由S. William Becker[1]在1949年首次报告，故又称Becker痣（Becker Nevus，BN）。本病好发于儿童后期和青春期，男性多见，皮损多为单侧，常累及胸部、背部及肩胛区。BN并发同侧乳房发育不全或其他皮肤肌肉骨骼异常的，称为“Becker痣综合征”（Becker Nevus Syndrome，BNS）。BN表现在暴露部位，尤其是头面部时，严重影响患者的皮肤外观及心理健康，患者就医诉求迫切。目前主要以光电治疗为主，但术后复发率较高是个亟待解决的问题，笔者就其临床及发病机制研究进展综述如下。

1 病因和发病机制

1.1 激素因素：BN的病因尚不完全清楚，雄激素敏感性被认为是发病机制的主要因素之一。本病多在青春期发病，男性居多，伴有多毛症、同侧乳房发育不良[2]、痤疮样病变[3]等相关特征，这些都提示雄激素敏感性的增加在其发病机制中起作用。在早期的研究中已发现，和正常组织相比，BN皮损中雄激素受体蛋白含量[4]和mRNA水平[5]有所增加。近年来又有研究发现，真皮中的皮脂腺、小汗腺、成纤维细胞均可见雄激素受体表达[6]。Kim等[7]对30例BN患者皮损及皮损周围组织进行免疫组化染色，发现雄激素受体的表达量在皮损表皮的基底层和棘层角质形成细胞胞核中显著增加，也表明了雄激素和BN有关联。Pektas等[2]认为雄激素受体数量的增加可能抑制雌激素活性，使乳腺组织敏感性下降，导致乳房发育不良。而使用抗雄激素受体药物螺内酯治疗BN相关的乳房发育不良可取得一定疗效[8]。Taheri等[9]外用非甾体类抗雄激素药物4%氟他胺（该药除抗雄激素作用外，无任何激素的作用）能一定程度改善BN所致的色素沉着，也进一步证实雄激素在本病发病中的作用。

1.2 遗传因素：也有部分学者认为本病是常染色体显性遗传病，但BN的遗传基础尚未明确。本病虽多为后天发生的散发病例，但也有先天发病[10]和家系发病[11]的病例报道。同时沿blaschkoid线呈线性分布的病例报道[12]也表明BN部分表型可能符合遗传学镶嵌模型[13]，而这种特殊的表型可能与体细胞突变密切相关。最近，Cai等[14]研究发现BN和BNS是由编码β-肌动蛋白的ACTB基因致死性突变引起，他们对患者的皮损区及周围正常组织进行外显子基因测序，发现突变基因位点ACTB（c.C439T，p.R147C），并推测这些突变可能会干扰Hedgehog信号通路，从而导致疾病发生，这对BN在遗传学方面的发病机制研究是个很大的突破和进展。

1.3 其他：2005年，Puri等[15]曾报道过BN与扁平苔藓共存的病例，并猜测BN皮损中角质形成细胞的增生和表皮CD1a阳性树突状细胞的增加参与了T细胞介导的细胞毒反应，引发一系列细胞因子的释放，导致扁平苔藓皮损。5年后，Gupta等[16]报道了BN和扁平苔藓、白癜风共存的罕见病例，并猜测它们可能有共存的病因。此外，Sheng等[17]发现在患者皮损和病灶周围皮肤的标志物升高，如表皮Ki-67、Melan-A和角蛋白15的表达和皮肤神经纤维的长度均显著高于正常皮肤（P<0.05），而平滑肌肌动蛋白的表达也在皮损中更高，他们猜测角质形成细胞、黑素细胞、立毛肌、皮肤神经纤维的过度增殖可能也参与了发病。

2 临床表现及并发症

2.1 症状和体征：BN好发于儿童后期和青春期，发病率为0.2%～0.52%[18-19]。在成人病例研究中发现本病男性的发病率较高，而在儿童患者中没有发现显著的性别差异[20]。典型皮损表现为边界清楚但形状不规则的浅褐色至深褐色色素沉着斑片，色斑表面可见毛囊性丘疹，系立毛肌增生所致，为疾病的特征性表现。随年龄增长斑片逐渐增大，往往发展成地图样损害。皮损出现1～2年后可有毛发生长，但在儿童[20]和部分成人患者[18]多毛症可不明显，此类病例容易被漏诊。皮损多为单侧，有研究发现右侧肢体较为多发[18]，病变常累及胸部、背部及肩胛区，少数可有双侧皮损[10]，或累及颌面部[21]、下肢[22]等不典型部位。

2.2 组织病理：BN的组织病理学主要表现为不同程度的角化过度、棘层肥厚、表皮突延长和乳头瘤样增生，基底层黑色素增多，但黑素细胞数量趋于正常，真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润，立毛肌和神经纤维增生，平滑肌、皮脂腺增生，可见噬黑素细胞[17]。

2.3 并发症：并发同侧乳房发育不全或其他皮肤肌肉骨骼异常的，称为“Becker痣综合征”。Schafer等[22]总结分析了2017年以前有关BNS的73个病例（见表1），得出最常见的并发症是同侧乳房发育不全，其次是脊柱侧凸、多乳畸形、双侧肢体不对称等，所有并发症均与BN发病部位有关。值得注意的是，发生在颌面部的BN，可累及皮肤、骨骼、牙齿、牙龈等多个部位，称为HATS综合征（hemimaxillary enlargement， asymmetry of the face， tooth abnormalities， and skin findings，HATS）[23]。鉴于该综合征与BNS的关系尚有争议，故未列入表1的病例总结中。

除多毛症外，BN还可伴发痤疮样病变[3]、花斑癣、皮脂腺痣、基底细胞癌、扁平苔藓、白癜风、贫血痣、神经纤维瘤病、淋巴瘤样病、鱼鳞病等相关皮肤病，但以上均为个案病例报告。

3 治疗

关于BN的治疗，国内外报道的文献不多，传统治疗主要以手术切除后植皮治疗为主，或选用液氮、化学磨削治疗，效果往往不佳，且瘢痕发生率高，创面易感染。

选择性光热作用理论的提出使得BN的治疗取得了新的进展。Nelson等[24]提出694nm是治疗BN的最佳波长，该波长穿透较深且氧合血红蛋白吸收少，对周围组织损伤少。Tse等[25]用694nm的QSRL激光和1 064nm的QS Nd：YAG激光对20例患者进行了自身对照实验，发现QSRL激光和QS Nd：YAG激光均有一定疗效，且去除浅表色素性病变694nm的QSRL激光优于1 064nm的QS Nd：YAG激光。然而在一项对QSRL激光治疗前后皮损进行免疫组化的研究中观察到，激光治疗后位于表皮和基底层的黑色素可被清除，但位于附属器结构的色素细胞仍然存在，4周后可见黑色素再次活跃[26]。此外，Trelles等[27]对22例BN患者进行了长达2年的随访研究发现，1次Er：YAG激光治疗相比3次Nd：YAG激光治疗有更好的疗效。而755nm的长脉宽激光由于脉冲持续时间较长，激光能量可传导至周围毛囊组织，破坏毛囊干细胞，将毛发去除，达到永久性毛发减少的效果，同时也可使皮损中的黑色素竞争性吸收激光能量从而减轻皮损颜色，随访未见色素再沉着，但部分患者可有轻度色素减退[28]。近年来，有学者提出用点阵激光治疗BN，Meesters等[29]对11例患者进行了一项前瞻性的双盲随机对照实验，发现10 600nm的CO2点阵激光对部分BN患者的色素治疗效果尚可，但持续性红斑、炎症后色素沉着或色素脱失、瘢痕形成等副作用局限了CO2点阵激光在BN治疗上的应用。而强脉冲光治疗BN的文献报道则较少[30]，且均为散发病例，没有对比研究报告，缺乏统计学数据。

随着雄激素对BN发病机制的作用被不断证实，有学者提出药物治疗的方案，但相关报道仅有2例。Hoon等[8]对乳房发育不良的女性BNS患者进行临床观察，发现用抗雄激素受体药物螺内酯50mg/d，连续用药1个月后，患者左侧乳房发育不良症状改善，但药物对患者右側乳房大小及色素斑片影响不大。Taheri等[9]研究发现，外用非甾体类抗雄激素药物4%氟他胺，2次/d，连续用药8周后患者色素斑片颜色变浅，但连续用药30周后对比用药8周时的效果无更进一步的改善。关于BN药物治疗的报道很少，还需要进一步研究来证实这一发现，并评估治疗的安全性，目前暂时还没有对BN和BNS疗效肯定的推荐药物。对于BN相关性乳房发育不良的治疗，除螺内酯外，采用自体脂肪填充[31]或假体隆乳[32]也可取得较为满意的效果。

4 總结与展望

综上所述，BN的诊断主要依靠临床表现，对于一些不典型皮损如仅表现为色素斑片而无毛发生长时容易漏诊，应注意完善病理、免疫组化等相关检查。694nm的QSRL激光对BN色斑的疗效较好，但深色皮肤的个体由于表皮黑素含量高，容易发生炎症后色素沉着，755nm的激光可减少这种表皮损伤的发生，术后应及时予以冷敷，注意防晒。长脉宽的激光可以有效去除毛发，同时改善色斑，笔者认为可以使用长脉宽激光或半导体激光脱毛后再用调Q激光治疗色素斑片。而抗雄激素及其受体的相关药物可作为辅助用药，联合激光治疗也许有更好的疗效。

总的来说，激光治疗由于损伤小、恢复时间短、副作用少，其对BN的治疗越来越受到关注，但目前现有的研究当中，激光术后随访时间大多为3个月至2年，是否有延迟的色素复发还需要进一步观察，不同的激光治疗BN的疗效也还需要进行更大样本量和更长随访期的临床观察。

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[收稿日期]2018-01-11 [修回日期]2018-03-11

編辑/李阳利