带状疱疹性神经痛病人的焦虑抑郁与激素水平研究现状∗

陈 盼 肖礼祖,2

（1广东医科大学研究生院，湛江 524019；2深圳市南山区人民医院疼痛科， 深圳 518000）

带状疱疹是潜伏在神经节内的水痘-带状疱疹病毒引起的带有强烈痛感的皮疹,有些病人皮损愈合后会遗留持续的疼痛，病程在1～3个月为亚急性带状疱疹性神经痛,病程超过3个月为带状疱疹后神经痛[1]。

在临床上对于带状疱疹病人的治疗主要集中在抗病毒、镇痛、营养神经、微创介入等治疗上[2]。然而，带状疱疹性神经痛会严重影响病人的生活质量及情绪，根据研究发现，焦虑抑郁情绪的变化也会影响着病人体内激素水平的改变[3]。为此我们回顾分析了国内外相关文献对于病人焦虑抑郁情绪以及激素水平的研究报道。

1.带状疱疹性神经痛病人的特点

带状疱疹可以发生在多数年龄段，但是年轻人和儿童较为少见。高龄以及免疫功能受限病人带状疱疹发生率较高，美国一项回顾性数据研究了每年带状疱疹的发生率：年龄为40～49岁的发生率是2.1/1 000,年龄50～59岁是4.2/1 000，60～69岁是6.0/1 000，70～79岁是8.6/1 000，80岁以上是10.7/1 000[4]。急性期的疼痛表现是持续性的或者间歇性，并且大约有70%～80%的带状疱疹病人遭受着疼痛折磨[5]， 疼痛表现为不同的症状，如：烧灼样疼痛、刺痛、瘙痒、感觉麻木或者挤压感，并且50%以上的带状疱疹病人承受着中重度疼痛[6]，有病人伴随着皮肤瘙痒的感觉异常，还有触诱发痛和痛觉超敏，而其中30%病人有痛觉超敏表现[7]，这些症状中，痛觉超敏十分容易引起病人情绪的悲痛和身体的衰弱的表现[8]。

2.带状疱疹性神经痛病人的生活质量特征

目前急性带状疱疹性神经痛对病人生活的影响已经逐渐被人们所重视，并且有研究通过一些生活质量调查量表总结出其对病人的影响主要体现在以下四个方面，即：身体状态、心理状态、生活技能、社会交际。在身体状态上病人会有疲劳、厌食、体重减轻、失眠表现。心理状态上病人会出现焦虑、抑郁、情感障碍、恐惧的表现。在生活技能上病人会对多项例如穿衣、进食、购物方面产生影响。在社会交际上病人会出现孤立、退缩、社会角色改变[9]。急性带状疱疹性神经痛会同时影响病人的几个方面，或较大影响病人的某一方面[9]。而且McGill疼痛量表中不同的疼痛组成部分对于病人各方面的影响也是不同的，有多因素研究分析指出McGill疼痛量表中的感觉项对病人的身体状态影响较大。而量表中的情感项对病人的抑郁焦虑情绪和情绪障碍影响较大，量表总得分对病人的生活机能与社会交际影响较大[10]。日本也做过一项前瞻性观察性队列研究，文章以带状疱疹简易疼痛量表(zoster brief pain inventory,ZBPI)、健康调查12条简表(short form 12 version,SF-12)、欧洲五维健康量表(EuroQoL-5 dimension,EQ-5D)、简化McGill疼痛问卷(short form McGill pain Questionnaire,SF-MPQ)对412名带状疱疹和带状疱疹后神经痛病人进行270天的跟踪评估比较，发现这些病人日常活动，情感，生理功能都受到一些影响。其中具体分类有日常生活、情绪、行走能力、日常工作、人际关系、睡眠、生活兴趣方面评估分数都较正常人更低[6]。同时一项包含50名54～96岁的带状疱疹急性痛病人研究指出，随着病人急性疼痛强度的增加，对病人的日常生活、工作、睡眠、生活乐趣四方面的影响也越大，当疼痛强度在4分以下时，与正常相比约20%的以上方面影响会发生，当疼痛强度在9～10分时，大于66%的病人在各方面都会有影响[11]。

带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia,PHN)病人的生活质量下降同样是一件十分棘手的问题，带状疱疹后神经痛病人在生活方面受到的影响与带状疱疹急性痛病人相似，但是程度可能不同。主要表现在身体状态、心理状态、生活机能、社会交际方面[9]。并且其疼痛程度和对生活质量的影响也呈现着正相关[12]。杜克大学对大于65岁的385名PHN病人进行了疼痛、生活质量、治疗用药的评估，发现有40%～48%的调查对象认为中重度的疼痛对其日常活动与生活的乐趣产生了较大影响。PHN也影响着病人的心理健康[13]。病人会随着带状疱疹的治愈心理健康评估分数也会相应提高，但由于PHN病人疼痛症状的持续，心理健康评估分数一般不会有较大改变[13]。PHN病人一般会比较难以集中注意力，并且十分担心带状疱疹后神经痛的相关症状的复发，同时病人的情感和人际关系也受到了较大影响。这可能也是PHN病人在中度以上疼痛情况下更容易伴发抑郁和焦虑情绪，甚至产生自杀想法的原因[14]。所以有着相当一部分PHN病人在治疗过程中接受着抗焦虑，抑郁和改善睡眠的药物治疗[15]。

3.带状疱疹性神经痛病人的焦虑抑郁状态研究

带状疱疹性神经痛病人经历短期或者长期的疼痛过程，对生活质量和情绪都可能带来影响。罗切斯特大学进行了一项对于129名急性带状疱疹性神经痛病人的生活质量评估的对照研究。文章运用McGill疼痛量表和情绪量表对病人进行评估,认为带状疱疹组病人和对照组在情绪评估上相比较，带状疱疹病人有着更严重的焦虑和抑郁情绪，同时幸福感较正常对照组也越低[10]。为了阐明带状疱疹病人在McGill疼痛评分中哪一项疼痛性质对病人的焦虑和抑郁影响更相关。文章做了相关性回归分析（见表1）[10]。

表1 带状疱疹病人麦吉尔(McGill)疼痛强度量表和健康相关生存质量量表(Health related survival quality scale,HRQL)皮尔逊相关系数

结论指出McGill疼痛量表中，感觉项和情感项都对病人的抑郁程度有着很强的相关性，McGill量表中的感觉项对病人的心理障碍有着一定相关性。并且感觉项是引起病人抑郁的一项独立因素。同时，哈佛医学院对385位带状疱疹后神经痛病人运用EQ-5D进行了相关性评估，发现PHN对病人的焦虑和抑郁情绪也有着影响[16]。病人疼痛强度和病人的EQ-5D中的焦虑和抑郁评估是有着较强的相关性的(r= 0.35)，并且疼痛评分大于7分或者EQ-5D 的评分小于0.3分时，会有更多病人并发焦虑和抑郁的情绪[16]。

法国的一项针对带状疱疹后神经痛病人的生活质量研究，最终纳入118名带状疱疹后神经痛病人。本文运用医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS)、简易疼痛量表(ZBPI)、健康调查简表(SF-12)对病人进行评估。得出了和哈佛医学院相似的结果，病人疼痛程度越强病人焦虑抑郁程度越高（见表2）[17]。

同时带状疱疹病人的焦虑与抑郁情绪发生比例也会随着年龄的降低而降低（医院焦虑抑郁评估表HADS，HADS≥10分提示较为严重的焦虑和抑郁情况），见图1[17]。

目前对于带状疱疹病人的焦虑抑郁情绪研究多数集中在带状疱疹性神经痛可以引起病人的焦虑和抑郁情绪上。但是它们之间的因果关系并不是很明确。首先带状疱疹病人在长期或者短期疼痛经历下生活质量会明显下降，也更容易并发焦虑或者抑郁情绪，已经有许多文献做了报道，但如果病人本身有焦虑或者抑郁情绪，会不会更容易发展成为发生带状疱疹性神经痛，成为引起带状疱疹的一个病因，文献报道较少。台湾进行了一个22886抑郁病人的回顾性研究，发现与对照组相比，抑郁症病人中，带状疱疹的发生率较正常人要高1.3倍，尤其45～54岁并发高脂血症，高血压，和焦虑症病人中更为明显[18]。

4.焦虑与抑郁病人的激素水平变化

激素是高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌入血的化学信息物质。它由内分泌系统调控，对人的活动起着不可或缺的作用。肾上腺作为一种内分泌器官，与人的精神状态有十分密切的联系。其中下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是一个重要组成部分。当我们处于情绪稳定的状态下，HPA轴也同样处于一个稳态，当病人HPA轴受到刺激活化，兴奋性增高时，下丘脑通过垂体门脉系统运送下丘脑调节肽（促肾上腺皮质醇激素释放激素）到脑垂体，从而调节腺垂体的分泌，腺垂体在调节肽的作用下释放促肾上腺皮质醇激素，作用于肾上腺皮质，释放肾上腺皮质醇激素到全身[3]。HPA还调节着许多其他身体活动，如消化，免疫系统，心情和情绪等。并且HPA轴在焦虑抑郁的发生起着关键的作用[19]。有研究指出在重度抑郁症病人中，发现HPA轴的生理和功能状态都有发生改变，并且约有50%的抑郁病人的HPA轴是呈现出一种极度活跃的状态[20]。皮质醇激素被称为“压力素”，它作为一种应激激素，其体内的释放水平受到昼夜节律、压力以及HPA轴中的促肾上腺皮质醇激素释放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)的调节，近年来有研究提示抑郁病人的血浆皮质醇激素水平会有增加,并且高皮质醇激素分泌水平已经成为抑郁病人的一种主要表现之一[21]。且过分的担忧焦虑会引起杏仁核的激活，进而导致皮质醇激素的分泌增加[22]。

表2 带状疱疹病人的不同疼痛程度下严重焦虑抑郁的发生比例

图1 HZ中焦虑或抑郁病人在不同年龄段的发病比例(A):病人年龄越大，发生抑郁的人数比例越少P = 0.008；(B):病人年龄越大，发生焦虑人数比例越少P ＞ 0.05

5.带状疱疹性神经痛病人的激素水平变化

带状疱疹是一种病毒感染病人神经引起的一种疾病，发病时的免疫发应与疼痛症状对病人机体和心理都可能产生很大的负面影响[23]。在这一过程中体内的相关激素水平也发会生着相应的变化。有美国流行病学调查研究发现，甲状腺功能降低的病人更容易并发带状疱疹，而甲状腺亢进的病人则很少发生带状疱疹，同时，发病的带状疱疹病人中体内，甲状腺激素(thyroid hormone)分泌水平较常人偏低或者正常[24]。在基础研究中发现，这可能与甲状腺激素可以通过其核受体来降低与抑制带状疱疹病毒基因的表达，进而减少带状疱疹病毒在神经元中的激活与复制，而较少激活的病毒不足以引起神经的损伤存在着关系[25]。但甲状腺激素是怎样减少带状疱疹在神经元激活这一机制，还需进一步探究。同时甲状腺激素能否运用于临床，作为预防甲状腺功能降低病人并发带状疱疹，也需要更多的临床试验予以支持。

目前较多文献指出长期应用皮质醇激素的病人会增加感染带状疱疹的风险[26]，皮质醇激素作为一种免疫抑制剂，常常会应用到哮喘；类风湿关节炎的病人中，而中国台湾的一些病例对照研究指出，这些病人带状疱疹的发病率较常人要更高，同时带状疱疹的发病严重程度也会更高[27]。但对于没有长期或者短期应用皮质醇激素的病人来说，在发生带状疱疹后体内的皮质醇激素是否发生了变化？目前报道研究较少，在临床中，我们也会观察到病人在经历长期疼痛困扰，以及生活质量的下降过程后，很容易引起焦虑和抑郁的情绪。而在这种焦虑抑郁情绪下，一些带状疱疹病人皮质醇激素的分泌有所不同，会随着不同的病人分类，显示出不同的分泌水平。而目前这些激素在不同类别的病人之中变化规律是呈现什么水平？有什么提示作用？还有待于进一步的研究。

6.研究展望

带状疱疹性神经痛是一种典型的神经痛理性疼痛，由于目前其发病机制不是十分明确，在临床治疗过程中其疗效仍然不能得到很好的保障。病人在长期的疼痛过程中极易并发焦虑抑郁的情绪问题，进而引起体内激素水平的改变，而这些问题也逐渐被临床医师所关注与重视。但带状疱疹性神经痛病人体内皮质醇激素等与焦虑抑郁情绪相关的激素在体内呈现什么样的分泌水平？更高的分泌水平有什么临床意义？和疾病的转归有着什么联系？目前还不是十分明确，还有待临床研究的进一步深入。

参 考 文 献

[1]刘妍,赵梦楠,韩杰,等.短时程眶上神经电刺激治疗三叉神经Ⅰ支带状疱疹性神经痛的疗效观察.中国疼痛医学杂志,2017,23(8):580 ～ 583.

[2]赵序利,许永广,宋文阁,等.抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛的对照研究.中国疼痛医学杂志,2012,18(2):73 ～ 77.

[3]吴岚村,伍绪忠.抑郁症未用药患者唾液皮质醇觉醒反应与自杀意念的关系.临床精神医学杂志,2017,12(3):175 ～ 177.

[4]Yawn BP,Saddier P,Wollan PC,et al.A population-based study of the incidence and complication rates of herpes zoster before zoster vaccine introduction.Mayo Clin Proc,2007,82(11):1341 ～ 1349.

[5]Macomber MW,Mullane KM,Liauw SL.Herpes zoster and radiation therapy: what radiation oncologists need to know about diagnosing,preventing,and treating herpes zoster.Pract Radiat Oncol,2014,4(1):58 ～ 64.

[6]Mizukami A,Sato K,Adachi K,et al.Impact of Herpes Zoster and Post-Herpetic Neuralgia on Health-Related Quality of Life in Japanese Adults Aged 60 Years or Older: Results from a Prospective,Observational Cohort Study.Clin Drug Investig,2018,38(1):29 ～ 37.

[7]包佳巾.带状疱疹后神经痛的疼痛病理生理:一项临床和神经生理的研究.中国疼痛医学杂志,2011,17(4):195 ～ 197.

[8]Gabutti G,Franco E,Bonanni P,et al.Reducing the burden of Herpes Zoster in Italy.Hum Vaccin Immunother,2015,11(1):101 ～ 107.

[9]Garcia-Gonzalez AI,Rosas-Carrasco O.Herpes zoster and post-herpetic neuralgia in the elderly: Particularities in prevention,diagnosis,and treatment.Gac Med Mex,2017,153(1):92 ～ 101.

[10]Katz J,Cooper EM,Walther RR,et al.Acute pain in herpes zoster and its impact on health-related quality of life.Clin Infect Dis,2004,39(3):342 ～ 348.

[11]Bouhassira D,Chassany O,Gaillat J,et al.Patient perspective on herpes zoster and its complications: An observational prospective study in patients aged over 50 years in general practice.Pain,2012,153(2):342 ～ 349.

[12]Tsai TF,Yao CA,Yu HS,et al.Herpes zoster-associated severity and duration of pain,health-related quality of life,and healthcare utilization in Taiwan: a prospective observational study.Int J Dermatol,2015,54(5):529 ～536.

[13]Volpi A,Gatti A,Pica F,et al.Clinical and psychosocial correlates of post-herpetic neuralgia.J Med Virol,2008,80(9):1646 ～ 1652.

[14]Schmader K,Gnann JJ,Watson CP.The epidemiolog-ical,clinical,and pathological rationale for the herpes zoster vaccine.J Infect Dis,2008,197( 2):S207 ～ S215.

[15]Honda M,Murata T,Ebata N,et al.Treatment patterns of postherpetic neuralgia patients before and after the launch of pregabalin and its effect on medical costs:Analysis of Japanese claims data provided by Japan Medical Data Center.J Dermatol,2017,44(7):767 ～773.

[16]Oster G,Harding G,Dukes E,et al.Pain,medication use,and health-related quality of life in older persons with postherpetic neuralgia: results from a population-based survey.J Pain,2005,6(6):356 ～ 363.

[17]Laurent B,Vicaut E,Leplège A,et al.Prevalence and impact on quality of life of post-herpetic neuralgia in French medical centers specialized in chronic pain management: The ZOCAD study.Médecine et Maladies Infectieuses,2014,44(11-12):515 ～ 524.

[18]Liao CH,Chang CS,Muo CH,et al.High prevalence of herpes zoster in patients with depression.J Clin Psychiatry,2015,76(9):e1099 ～ e1104.

[19]Oldehinkel AJ,Bouma EM.Sensitivity to the depressogenic effect of stress and HPA-axis reactivity in adolescence: a review of gender differences.Neurosci Biobehav Rev,2011,35(8):1757 ～ 1770.

[20]Sarubin N,Nothdurfter C,Schmotz C,et al.Impact on cortisol and antidepressant efficacy of quetiapine and escitalopram in depression.Psychoneuroendocrinology,2014,39:141 ～ 151.

[21]Keenan K,Hipwell A,Babinski D,et al.Examining the developmental interface of cortisol and depression symptoms in young adolescent girls.Psychoneuroendocrinology,2013,38(10):2291 ～ 2299.

[22]Hilbert K,Lueken U,Beesdo-Baum K.Neural structures,functioning and connectivity in Generalized Anxiety Disorder and interaction with neuroendocrine systems: A systematic review.J Affect Disorders,2014,158:114 ～ 126.

[23]Johnson RW,Bouhassira D,Kassianos G,et al.The impact of herpes zoster and post-herpetic neuralgia on quality-of-life.BMC Med,2010,8:37.

[24]Hsia SV,Chen LH,Tseng HF.Receipt of thyroid hormone de fi ciency treatment and risk of herpes zoster.Int J Infect Dis,2017,5(9):90 ～ 95.

[25]Figliozzi RW,Chen F,Balish M,et al.Thyroid hormone-dependent epigenetic suppression of herpes simplex virus-1 gene expression and viral replication in differentiated neuroendocrine cells.J Neurol Sci,2014,346(1-2):164 ～ 173.

[26]Hu SC,Yen FL,Wang TN,et al.Immunosuppressive medication use and risk of herpes zoster (HZ) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE): A nationwide case-control study.J Am Acad Dermatol,2016,75(1):49 ～ 58.

[27]Liao TL,Chen Y M,Liu H J,et al.Risk and severity of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis receiving different immunosuppressive medications:a case-control study in Asia.BMJ Open,2017,7(1):e14032.