臭氧联合神经阻滞治疗带状疱疹急性期的疗效观察

霍岩松 马 骏 卿恩明 郭向飞 吴宪宏 刘亚光 刘志英 张文文

（首都医科大学安贞医院麻醉中心，北京100029）

带状疱疹 (herpes zoster,HZ) 是由水痘-带状疱疹病毒 (varicella zoster virus,VZV) 侵犯神经节及皮肤，以沿神经簇集分布疱疹及神经痛为主要临床表现的病毒性疾病。带状疱疹急性期的有效治疗能够减轻带状疱疹后神经痛 (post-herpetic neuralgia,PHN) 的发病程度，提高病人的生活质量。椎旁阻滞已应用于 HZ 疼痛及PHN。臭氧因具有强氧化性，可以阻断痛觉传导，改善微循环，减少局部炎症反应，已逐渐应用于治疗急性带状疱疹及PHN。我中心在治疗带状疱疹的前期临床观察中发现，椎旁神经阻滞的基础上，在皮损区局部进行阻滞，联合臭氧注射，能够对带状疱疹急性期疼痛症状明显的缓解作用，并且能够降低PHN的发病率及疼痛症状。因此我们设计了本研究评价臭氧联合神经阻滞干预带状疱疹急性期的疗效，并对其进行总结分析，以期找到有效的缓解带状疱疹疼痛症状的方法。现报道如下。

方 法

1.一般资料

纳入标准：①符合带状疱疹的诊断标准:不对称皮区的皮疹和簇集的水疱即可诊断为带状疱疹。其他临床诊断要点包括：发疹前有全身不适、乏力等前驱症状；患处有神经痛，皮肤感觉过敏等；皮疹按神经支配区域分布；呈单侧性、不过躯体中线；②年龄≥18周岁；③病程≤10天。

排除标准：①头面部疱疹者；②出血性疾病或心肺等重要脏器功能不全者；凝血机制障碍者；严重骨质疏松、感染者；③处于备孕期、妊娠期、哺乳期女性病人；④拒绝接受治疗或治疗期间使用其他方法治疗者，或期间罹患其他疾病需接受其他治疗者。⑤治疗期间发生不良反应，需立即停止治疗者。

2.分组方法

根据上述资料选择2015年6月至2016年7月在首都医科大学附属北京安贞医院疼痛科门诊治疗的带状疱疹病人，以SPSS17.0系统将1～90编号随机分为三组：基础药物组（A组）、基础药物+神经阻滞组（B组）、基础药物+神经阻滞+臭氧注射组（C组）。病人按就诊顺序对应相应编号纳入相应组别，并按相应治疗方案治疗。共纳入病例90例，其中4例剔除 （2例病人期间接受其他方法治疗，1例病人中途回原籍治疗，1例病人因担心激素使用拒绝继续接受治疗），最终有效病例86例，A组男性12例，女性17例；年龄43～71岁，平均年龄57.3岁；病程2～8天，平均4.85天；B组男性14例，女性13例；年龄44～75岁，平均年龄61.6岁；病程2～10天，平均5.24天；C组男性13例，女性17例；年龄39～69岁，平均年龄60.8岁；病程2～10天，平均5.45天；各组病人一人口分布无显著性差异（见表1）。

3.干预方法

A组：口服阿昔洛韦每次0.4 g，3次/日，用药7日；口服加巴喷丁（第1天每次100 mg，3次/日；第2天每次200 mg，3次/日；第三天后每次300 mg，3次/日，最大用量不超过每日1 800 mg）+肌肉注射甲钴胺0.5 mg/d，用药1个月。

表1 就诊病人分组情况(±SD)

表1 就诊病人分组情况(±SD)

组别 例数 年龄 性别n (%) 病程(天)男女A 29 57.3±12.1 12(41.38) 17(58.62) 4.85±2.45 B 27 61.6±15.1 14(51.85) 13(48.15) 5.24±2.98 C 30 60.8 ±13.1 13(43.33) 17(56.67) 5.45±3.43

B组：口服基础药物同A组。椎旁神经阻滞操作：①注射药液：0.2 g利多卡因10 ml + 0.5 mg甲钴胺+ 1 ml复方倍他米松（5 mg二丙酸倍他米松与2 mg倍他米松磷酸钠）+ 100 ml生理盐水的配成混悬溶液。②操作方法：按照《临床技术操作规范-疼痛学分册》椎旁神经阻滞操作规范才做。根据皮肤受累区域确定受损神经节段。病人侧卧，患侧在上，屈膝屈髋。穿刺点为所选脊髓节段棘突上缘旁开1.5～3 cm（胸椎为2～3 cm，腰椎为1.5～2 cm），穿刺针垂直进针至椎板外侧，退针至皮下，向外侧调整方向缓慢进针，同时持续推注射器芯，有落空感时且注射器阻力即刻消失时，提示针尖进入椎旁间隙，回抽无脑脊液、无血后注入药液，每节段注射混悬液10 ml。皮损疱疹区局部皮下注射混合药液，根据皮损面积决定注射药量。每周一次，治疗4次。

C组：口服基础药物同A组，操作方法同B组。并在椎旁神经阻滞的同时注射35 μg/ml臭氧10 ml，每周一次，治疗4次。

4.观察指标

在治疗前，治疗结束后2周（发病6周后）记录视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评分及抑郁自评量表 (self-rating depression scale,SDS) 评分，并在治疗结束后6周（即发病10周后）记录带状疱疹后遗神经痛发病情况。

（1）VAS视觉模拟评分：共计分为4级。0分，无痛；＜ 3分，轻微疼痛，能够忍受；4～6分，疼痛影响睡眠，尚能忍受；7～ 10分，较强烈疼痛，难以忍受，影响食欲和睡眠。

（2）SDS抑郁自评量表：包含20个项目，分为4级评分，主要评定症状出现的频度，其标准为：“1”表示没有或很少时间有；“2”表示有时有； “3”表示大部分时间有；“4”表示绝大部分或全部时间都有，反向计分。各项目得分相加后再乘以1.25得到标准分。中国常模评分界值为53分，53～62分为轻度抑郁、63～72分为中度抑郁、＞ 72分为重度抑郁。

（3）治疗结束后6周（发病10周后）记录带状疱疹后神经痛的发病率，发病后持续疼痛或缓解后又出现疼痛，可诊断为PHN。

5.统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对各项观察指标进行计算与分析。计量资料以均数±标准差(±SD)表示，组间比较采用方差分析。计数资料组间用X2检验。以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.各组病人在治疗期间均未发生不良反应。

2.治疗后，三组病人VAS评分较治疗前均明显降低(P＜ 0.05)，治疗结束后2周，B、C两组VAS评分明显低于A组(P＜ 0.05)，B、C两组间VAS评分无明显差异（见表2）。

表2 治疗前后各组VAS疼痛评分比较(±SD)

表2 治疗前后各组VAS疼痛评分比较(±SD)

组别 例数 治疗前 治疗后2周A 29 7.28±1.38 3.53±1.21*B 29 6.93±1.49 2.22±1.35*#C 28 7.16±1.27 1.94±1.19*#

3.治疗后，三组病人SDS评分较治疗前均得到明显改善(P＜ 0.05)；三组间治疗后无明显差异（见表3）。

表3 治疗前后各组SDS抑郁自评量表比较(±SD)

表3 治疗前后各组SDS抑郁自评量表比较(±SD)

组别 例数 治疗前 治疗后2周A 29 58.19±6.24 43.23±7.98*B 29 52.24±5.98 44.39±5.81*C 28 56.33±7.27 45.82±6.70*

4.持续疼痛或缓解后再次出现疼痛，则可诊断为PHN。治疗结束后6周，三组病人神经痛发病情况显示，C组PHN发病例数明显低于A、B两组 (P＜ 0.05)，B组发病率明显低于A组（P＜ 0.05，见表4）。

表4 治疗结束后6周各组带状疱疹后神经痛发病情况比较

讨 论

带状疱疹的典型特征是沿感觉神经在相应节段引起疱疹，并伴严重神经痛，本观察组病人均具备以上症状，对病人的生活质量造成严重影响。在美国,带状疱疹发病率为3.2/1 000～4.2/1 000人年[1]。带状疱疹病人中约有10%出现 PHN，并且发病率与年龄正相关[2]。PHN发病机制目前尚未明确，通常认为主要原因是水痘-带状疱疹病毒侵害背根神经节及相应末梢神经，当机体免疫力低下或免疫防御功能受损（如极度疲劳、恶性肿瘤、慢性传染病、HIV感染等）VZV可再度被激活，引起神经病理性疼痛，包括中枢机制和外周机制。外周机制为外周损伤的纤维异常放电，外周神经的兴奋传递混乱，交感神经对其兴奋作用。中枢机制为中枢神经元敏化以及神经元的抑制功能降低[3]、。PHN发病后难以根治，长期疼痛的影响病人，出现强烈的恐惧感和紧张并导致病人对原发病的治疗失去信心,这些病人的身心更受到强烈产生焦虑抑郁情绪[4]。带状疱疹早期的有效治疗能够对PHN起到减轻或预防作用。

目前治疗带状疱疹的主要方法有抗病毒、镇痛、营养神经联合治疗等。抗病毒治疗依靠抗病毒药物(常用药物有阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等)抑制VZV的复制，防止神经进一步损伤。镇痛治疗常用有非甾体抗炎药(NSAIDs)，抗惊厥药(常用加巴喷丁、普瑞巴林等)、糖皮质激素等。使用维生素B1和B12等促进神经的损伤再修复，同时起到营养神经的作用[5]。

神经阻滞是治疗神经痛的一种经典的保守治疗方法。我们以往的治疗是将利多卡因注射到神经根周围，使其能够在短时间内阻断背根神经节将痛觉传至痛觉中枢，从而缓解疼痛。注射液中的糖皮质激素能够抑制前列腺炎素、白介素-2、组胺等炎性因子的生成、使病变局部毛细血管通透性改变,改善微循环血流,从而减轻神经充血与肿胀[6]。

复方倍他米松注射液(得宝松)为复方制剂，其组份为：每支(1 ml)含二丙酸倍他米松按倍他米松计为5 mg和倍他米松磷酸钠按倍他米松计为2 mg。是一种中长效激素，单剂量给药后的血浆半衰期为3～5小时，排泄24 小时，生物半衰期为36～54小时。本研究将1 ml复方倍他米松、2%利多卡因注射液10 ml、0.5 mg甲钴胺与100 ml生理盐水混合，其二丙酸倍他米松浓度约0.045 mg/ml。每次治疗注射量约为20～25 ml，约注射二丙酸倍他米松0.9～1.36 mg，经过5个半衰期（7～10天）达到稳定浓度，因此在治疗过程中，本研究以7天为一次治疗。经过4次治疗，累积摄入量剂量约为3.6～4.5 mg（以二丙酸倍他米松计），相对于一次使用1 ml复方倍他米松注射液，使用剂量更低，药效时间更长。维生素B12可以直接浸润神经，对损伤的神经起到营养和修复作用。早期进行神经阻滞治疗可缓解疼痛暴发和痛觉过敏，促进疱疹愈合，预防带状疱疹后神经痛的发生。

臭氧 (ozone) 亦称三氧、超氧、活性氧，是氧气的同素异形体。臭氧性质不稳定会自动分解为氧气，具有杀菌、抗病毒、消炎、镇痛及免疫调节等生物效应等作用[7]。目前，医用臭氧在疼痛治疗领域中的应用越来越广泛，包括椎间孔注射、椎间盘内注射，关节腔注射以及臭氧自体血回输等[8]。臭氧镇痛机制包括：①臭氧的强氧化性，通过刺激氧化酶过度的表达，从而消除体内炎症反应中产生的的氧自由基;②促使内皮细胞释放NO和血小板源性生长因子，使扩张血管，改善组织氧供，减少局部渗出物，加快炎症消除的速度。③臭氧能够直接与5-HT、IL-2、H+和Ca2+等致痛物质反应，减少致痛物质的堆积，缓解疼痛。④臭氧注射后能够对神经产生直接刺激，促进内脑啡肽和抑制中经神经元等镇痛物质的释放，加强了其镇痛效果[9]。⑤臭氧分解后产生的氧气，可以改善局部组织的缺氧状态。有文献证明，疱疹区皮下注射臭氧生理盐水也可有效缓解带状疱疹后遗神经痛的疼痛症状[10]。臭氧使用后发生不良反应率仅为万分之七[7]，主要为操作过程中对呼吸系统的损伤，以及硬膜外腔注射过程中可能会误入或渗入蛛网膜下腔，造成对中枢神经细胞损伤。在本研究中作者的方法是以椎旁作为主要注射部位，以降低治疗风险。

慢性疼痛的发生、发展、持续或加重与心理因素如焦虑、抑郁、应激等密切相关。疼痛持久不退（时间长达3个月）的带状疱疹病人在疾病发作时往往伴有较严重的抑郁症状[11]。有证据表明,负性情绪也可以导致和加速疼痛[12]。疼痛和抑郁两种症状常相伴而出，这可能与疼痛与抑郁共享下丘脑－垂体－肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA轴)以及共用相同神经递质(5-HT、NE、TNF-α、IL-2、CRP、BDNF等)有关。因此，在治疗疼痛的同时，抗抑郁治疗也是重要的手段，而抑郁指标也是评价疼痛治疗效果的重要标准。带状疱疹复发率较高，难以根治。发病后，长期持续性的疼痛是病人最难忍受的症状。带状疱疹的干预时间和疱疹面积均对带状疱疹后神经痛的发病有正相关[13]。作者认为，减轻带状疱疹后神经痛的发病频率和程度，应作为治疗带状疱疹的首要任务。

本研究发现，经治疗后的三组病人在早期疼痛评分，抑郁评分均明显改善(P＜ 0.05)，表明早期的干预能够缓解疼痛、改善抑郁情绪。而在2周后，使用神经阻滞的镇痛效果明显优于基础药物组，并且4周后PHN的发病情况明显降低。在此基础上使用臭氧注射，能够更进一步的降低PHN的发病频率。笔者推测，原因可能与早期的使用臭氧和神经阻滞能够切断病理性疼痛的上行通路，减少疼痛产生的炎性物质，而臭氧的使用加速炎性物质的吸收，减轻这些物质对神经损伤程度、减少损伤的持续时间，更有利于神经修复。鉴于此， 本文推荐在带状疱疹早期基础药物治疗的基础上，配合使用臭氧联合神经阻滞，能够更有效的减轻PHN的发病率和发病程度。

结论：带状疱疹早期使用臭氧联合神经阻滞进行干预能够对缓解疼痛，减轻抑郁及预防后遗神经痛的发病有积极的作用，值得临床推荐。

参 考 文 献

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