右美托咪定对肝癌手术老年患者术后早期认知功能的影响

周彪 娄彦 于艳霞

郑州大学附属洛阳中心医院麻醉科（河南洛阳 471003）

术后认知功能障碍（POCD）常见于接受重大、急诊手术后的老年患者。肝癌手术过程中，部分患者需行肝门阻断，肝脏的缺血再灌注引发机体过氧化应激及炎症反应，增加患者术后早期认识功能障碍的发生［1］。研究显示［2］右美托咪定（Dex）这一高选择性α2肾上腺素能受体激动药，其抗炎及减轻应激反应的作用可降低老年患者术后POCD的发生。本研究旨在观察Dex对肝癌手术老年患者术后早期认知功能的影响，以探索其相关性及可能机制，为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究已获本院医学伦理委员会批准并与患者签署知情同意书。本院2014年8月至2016年10月期间拟定阻断第一肝门下行右肝部分切除术老年肝癌患者54例，ASAⅡ～Ⅲ级，年龄65～75（69.2±5.2）岁，体质指数（BMI）18.0～25.0（23.6± 3.2）kg/m2，男33例，女21例，所有患者肝功Child⁃Pugh分级均为A级，文化程度初中以上。排除标准：患有神经系统疾病、精神病病史以及心、肺、脑等重要器官患有器质性损坏的患者。采用随机法分为3组（n=18）：对照组（C组）、Dex 1组（D1组）和Dex 2组（D2组）。3组患者性别、年龄、BMI、受教育程度等均未见明显差异（P＞0.05），有可比性。

1.2 麻醉方法 所有患者术前未用药，入室后行桡动脉、颈内静脉穿刺置管，监测BP、HR、ECG、SpO2、CVP和BIS值。麻醉诱导：静脉注射丙泊酚 2.0 mg/kg，舒芬太尼 0.3 μg/kg，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg，气管插管后行机械通气。麻醉维持：丙泊酚3～6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）和顺式阿曲库铵2 μg/（kg·min）静脉泵注。插管后D1、D2两组Dex分别以0.5和1.0 μg/（kg·h）输注至手术关腹时停用，静脉推注舒芬太尼10 μg，接术后镇痛泵。术中维持BIS值40～60、PETCO235～45 mmHg和SPO2＞95%。麻醉诱导后至肝实质完全断离前限制性补液，在肝实质离断过程中辅以硝酸甘油控制CVP 2～5 cmH2O。术中调整麻醉深度及应用血管活性药物保持患者MAP 60～90 mmHg，HR 50～100次/min，术毕带管进麻醉恢复室，拔除气管导管后Aldrete评分9分及以上送返病房。静脉镇痛泵药物配方舒芬太尼0.2 μg/kg+酒石酸布托啡诺0.1 mg/kg，持续2 d。

1.3 观察指标 （1）记录手术时间、麻醉时间、麻醉药剂量、出血量、输液量、尿量等术中情况及术后3 d VAS评分。（2）分别于术前和术毕经桡动脉和颈内静脉球部采集血样，计算动-颈内静脉血氧含量差（Da⁃jvO2）、颈内静脉球部血氧含量（CjvO2）及脑氧摄取率（CERO2）。部分血样离心后吸取上清液，-70℃冰箱保存。采用ELISA法批量检测血清 8-异-前列腺素 F2α（8⁃iso⁃PGF2α）、S100β蛋白、IL⁃6及TNF⁃α的浓度。试剂盒购置武汉华美生物工程有限公司。（3）分别于术前、术后1、3、7 d采用简易精神状态检查量表（MMSE）［3］对患者进行认知功能评定，凡术后有1次MMSE评分量表比术前低2分，即认为术后发生POCD。

1.4 统计学方法 应用SPSS 16.0统计软件分析处理。术中情况相关指标比较采用单因素方差分析；8⁃iso⁃PGF2α、IL⁃6、TNF⁃α、S100β蛋白以及脑氧代谢指标等资料的比较采用重复测量数据的方差分析；POCD发生率采用χ2检验比较；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术中情况比较 3组患者手术时间、麻醉时间、出血量、输液量、尿量等术中情况及术后3 d VAS评分无明显差异（P＞0.05），丙泊酚、瑞芬太尼用量D1、D2组明显小于C组（P＜0.05），见表1。

表1 3组患者术中情况比较Tab.1 Comparison of intra⁃operation information among 3 groups（n=18） x± s

2.2 血清8⁃iso⁃PGF2α、IL⁃6、TNF⁃α及S100β蛋白的比较 3组患者8⁃iso⁃PGF2α、IL⁃6、TNF⁃α及S100β蛋白在手术前无明显差别（P＞0.05），术毕较术前含量明显增加（P＜0.05）；D1、D2组在术毕四指标血清含量明显低于C组（P＜0.05）。见表2。

表2 3组患者血清8⁃iso⁃PGF2α、IL⁃6、TNF⁃α及S100β蛋白的比较Tab.2 Comparison of level of serum 8⁃iso⁃PGF2α，IL⁃6，TNF⁃α and S100β protein among 3 groups（n=18）±s

表2 3组患者血清8⁃iso⁃PGF2α、IL⁃6、TNF⁃α及S100β蛋白的比较Tab.2 Comparison of level of serum 8⁃iso⁃PGF2α，IL⁃6，TNF⁃α and S100β protein among 3 groups（n=18）±s

注：与术前比较，*P＜0.05；与C组比较，#P＜0.05

时间术前术毕组别C组D1组D2组C组D1组D2组8⁃iso⁃PGF2α（pg/mL）254.2±3.4 255.7±3.3 253.9±4.3 389.9±16.7*319.7 ± 29.7*＃308.5 ± 21.7*＃IL⁃6（ug/L）1.14±0.14 1.17±0.12 1.15±0.16 1.69±0.12*1.38 ± 0.05*＃1.30 ± 0.06*＃TNF⁃α（ug/L）50.9±6.19 52.4±5.73 51.3±5.33 112.9±8.39*75.5 ± 3.76*＃72.3 ± 3.56*＃S100β蛋白（ug/L）0.87±0.10 0.88±0.15 0.87±0.13 1.37±0.13*1.05 ± 0.12*＃1.01 ± 0.15*＃

2.3 脑氧代谢指标的比较 3组患者CjvO2、Da⁃jvO2、CERO2术前无明显差异（P＞ 0.05），Da⁃jvO2、CERO2术毕较术前含量明显增加（P＜0.05），D1、D2组在手术结束后两指标明显低于C组（P＜0.05）。见表3。

表 3 3组患者CjvO2、Da⁃jvO2和CERO2的比较Tab.3 Comparison of CjvO2，Da⁃jvO2and CERO2among 3 groups（n=18）±s

表 3 3组患者CjvO2、Da⁃jvO2和CERO2的比较Tab.3 Comparison of CjvO2，Da⁃jvO2and CERO2among 3 groups（n=18）±s

注：与术前比较，*P＜0.05；与C组比较，#P＜0.05

时间术前术毕组别C组D1组D2组C组D1组D2组CjvO2（mL/L）112.6±12.4 117.2±14.1 114.1±13.1 116.5±12.1 116.4±10.5 115.9±11.5 Da⁃jvO2（mL/L）1.12±0.14 1.17±0.14 1.15±0.18 1.69±0.12*1.44 ± 0.05*＃1.38 ± 0.07*＃CERO2（%）50.9±6.19 52.4±5.73 51.2±4.63 102.9±8.69*75.5 ± 3.76*＃70.9 ± 3.76*＃

2.4 术后认知功能测定 3组患者共有19例（35.2%）发生术后POCD，其中C组7例（38.8%），D1组4例（22.2%），D2组3例（16.7%）。POCD发生率D1、D2组明显小于C组（P＜0.05），D1、D2两组间无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

POCD是老年患者术后常见并发症，严重影响患者术后生存质量的恢复，同时增加医疗负担［4-5］。根据术后认知功能持续的时间将术后7 d内界定为早期POCD，故本研究在术后1周内进行了患者术后认知功能的评定。本研究中3组患者POCD发生率达38.8%与文献报道［6］25%～40%相仿。因此，肝癌手术过程中脑保护是麻醉管理的重要内容。

S100β蛋白在脑损伤时血液和脑脊液浓度明显升高，对于脑损伤有高度的敏感性和特异性［7］，与神经认知功能之间有很好的相关性［8］。研究表明［9］Dex能有效减轻老年患者及实验动物脑损伤，改善其术后认知功能。本研究结果中，3组患者术毕S100β蛋白明显增高，提示手术后患者出现了不同程度的脑损伤。D1、D2两组S100β蛋白和术后POCD发生率明显低于C组，说明Dex减轻了肝癌手术患者脑损伤，减少POCD的发生，这与文献报道一致。邓金和等［10］指出Dex以1.0 μg/（kg·h）输注术后POCD保护作用强于0.5 μg/（kg·h），但本研究结果中D1、D2两组POCD发生率并无差别。可能原因是本研究患者手术时间长，随着剂量的增加，其作用有一定封顶效应［11］。

8⁃iso⁃PGF2α能够准确反映体内氧化压力和过氧化程度［12］，IL⁃6、TNF⁃α二者血浆含量直接反映机体炎症水平［13-14］。本研究中样本的采集是应用留置针将导管送至颈内静脉球部抽取，以脑静脉窦流出的血液为主不含颈外静脉的血液，较为准确的的反应脑组织的变化情况。结果显示手在术结束后3组患者8⁃iso⁃PGF2α、IL⁃6和 TNF⁃α均明显增加，说明患者经历肝脏手术后，肝脏缺血再灌注这一过程激发机体氧化应激水平增高和炎症反应增强。结果中，Da⁃jvO2和CERO2在手术结束后也明显增加，进一步提示患者脑氧耗增加，氧供不足，出现了脑氧代谢异常。Dex除了镇静、镇痛外，可降低促炎因子分泌并且通过稳定线粒体膜，减轻氧化应激反应［15］。本研究结果中D1、D2两组8⁃iso⁃PGF2α、IL⁃6、TNF⁃α及脑氧代谢指标Da⁃jvO2和CERO2在手术结束后明显低于C组，提示Dex可减轻机体氧化应激水平，抑制炎症反应，改善脑氧代谢。研究显示术中脑氧代谢异常、围术期炎症反应与POCD的发生密切相关［16-19］。因此，Dex能降低肝癌手术老年患者术后早期认知功能障碍的发生率，其机制可能与减轻氧化应激反应，抑制炎症反应，改善脑氧代谢有关。此外，POCD相关危险因素括年龄、智力水平，受教育程度、手术及麻醉方式、麻醉药物、术中灌注及术后疼痛等，D1、D2两组其他麻醉药物用量明显少于C组，POCD发生率低可能有一定关系。

手术与麻醉影响患者认知功能的因素较多，本研究仅局限于临床观察，样本量偏小，对于Dex对肝癌手术老年患者术后早期认知功能的影响及具体机制仍需要大样本、多中心、随机试验进一步来证实。

参考文献

［1］张海涅，李元海，邹宏运，等.肝脏缺血再灌注对患者术后短期认知功能的影响［J］.中华麻醉学杂志，2011，31（12）：1427⁃1430.

［2］YANG X H，BAI Q，LV M M，et al.Effect of dexmedetomi⁃dine on immune function of patients undergoing radical mastec⁃tomy：a double blind and placebo control study［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（5）：1112⁃1116.

［3］DAI T，DAVEY A，WOODARD J L，et al.Sources of variation on the mini⁃mental state exmamination in a population⁃based sample of centenarians［J］.J Am Geriatr Soc，2013，61（8）：1396⁃1376.

［4］FIDALGO A R.Experimental insights into age⁃exacerbated cog⁃nitive dysfunction after peripheral surgery［J］.Aging Cell，2013，12（3）：523⁃524.

［5］BERGER M，NADLER J W，BROWNDYKE J，et al.Postoper⁃ative cognitive dysfunction：minding the gaps in our knowledge of a common postoperative complication in the elderly［J］.Anes⁃thesiol Clin，2015，33（3）：517⁃550.

［6］GE Y，MA Z，SHI H，et al.Incidence and risk factors of post⁃perative cognitive dysfunction in patients underwent coronary ar⁃tery bypass grafting surgery［J］.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2014，39（10）：1049⁃1055.

［7］PLOMGAARD A M，VAN OEVEREN W，PETERSEN T H，et al.The SafeBoosC II randomized trial：treatment guided by near⁃infrared spectroscopy reducescerebral hypoxia without changing early biomarkers of brain injury［J］.Pediatr Res，2016，79（4）：528⁃535.

［8］SILVA F P，SCHMIDT A P，VALENTIN L S，et al.S100B pro⁃tein and neuron⁃specific enolase as predictors of cognitive dys⁃function after coronary arter bypass graft surgery：A prospective observational study［J］.Eur J Anaesthesiol，2016，33（9）：681⁃689.

［9］CHEN J，YAN J，HAN X.Dexmedetomidine may benefit cogni⁃tive function after laparoscopic cholecystectomy in elderly pa⁃tients［J］.Exp Ther Med，2013，5（2）：489⁃494.

［10］邓金和，贺繁荣，招伟贤.不同剂量右美托咪定对60岁以上髋部手术患者的脑保护效应［J］.实用医学杂志，2017，33（1）：115⁃117.

［11］邓爱琴，邓智连，徐林，等.不同剂量右美托咪定对腹腔镜下子宫恶性肿瘤手术患者炎症因子的影响［J］.广东医学，2016，37（10）：1549⁃1551.

［12］TACCONELLIS，CAPONE M L，PATRIGNANI P.Measure⁃ment of 8⁃iso⁃prostaglandin F2alpha in biological fluids as a measure of lipid peroxidation［J］.Methods Mol Biol，2010，644（2）：165⁃178.

［13］EWEN T，QIUTING L，CHAOGANG T，et al.Neuroprotective effect of atorvastatin involves suppression of TNF⁃alpha and up⁃regulation of IL⁃10 in a rat model of intracerebral hemorrhage［J］.Cell Bionchem Biophys，2013，66（2）：337⁃346.

［14］ZHOU Q B，JIN Y L，JIA Q，et al.Baicalin attenuates brain edema in a rat model of Intracerebral hemorrhage［J］.Inflamma⁃tion，2014，37（1）：107⁃115.

［15］YANG X，LI Z，GAO C，et al.Effect of dexmedetomidine on preventing agitation and delirium after microvascular free flap surgery：a randomized，double⁃blind，control study［J］.J Oral Maxillofac Surg，2015，73（6）：1065⁃1072.

［16］李立恒，肖承江，黎超，等.Embosphere微粒球经导管栓塞治疗腹盆部肿瘤的疗效及安全性［J］.现代医院，2016，16（8）：1129⁃1132.

［17］KOTEKAR N，KURUVILLA C S，MURTHY V.Post⁃operative cognitive dysfunction in the elderly：A prospective clinical study［J］.Indian J Anaesth，2014，58（3）：263⁃268.

［18］ZHENG X U，MA Z，GU X.Plasma levels of tumor necrosis factor⁃alpha in adolescent idiopathic scoliosis patients serve as a predictor for the incidence of early postoperative cognitive dys⁃function following orthopedic surgery［J］.Exp Ther Med，2015，9（4）：1443⁃1447.

［19］张文先，潘越峻，张青，等.肝病医院医院感染的危险因素分析［J］.现代医院，2016，16（4）：567⁃569.