基于Orphanet数 据库对我国罕见病神经系统表现分类的研究

张爱丽 肖亦爽 李静 李祎 李杨方 李明 李丽君 谭力 张桢

1昆明医科大学附属延安医院（昆明 650051）；2昆明医科大学附属儿童医院/云南省儿科疾病研究所（昆明 650034）

罕见病（rare disease）是指发病率极低、患病人口数量极少的疾病。按中华医学会遗传学分会关于中国罕见病低于1/500 000或新生儿发病率低于1/10 000的患病率推算，我国罕见病患者的数量不可小觑。目前我国对罕见病的认识还不足，阻碍了罕见病的诊治发展。通过提高对罕见病的认识，可为罕见病的诊治发展寻找新的契机。

回顾我国学者［1-3］对国内外罕见病研究领域的分析显示，国内外对罕见病的研究侧重于政策方面；受罕见病发病率低、医学资源不均衡等因素限制，罕见病的实证性研究仅见于个案报道；这些个案报道以描述神经系统临床表现复杂多样居多，并认为上述情况易漏诊误诊延长诊断时间［4］。在缺乏大量病例数据的情况下，如何加强对罕见病神经系统临床症状和体征的认识和辨别成为一个难题。本文参考曲艳吉等［5］总结的罕见疾病研究方法，选择全球最大的Orphanet数据库，使用国外临床专家建立的罕见病本体语言Orphanet分类，通过以罕见病神经系统表现分类为切入点进行研究，了解罕见病神经系统的症状和体征，以期提高对罕见病神经系统表现的认识，为进一步深入研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 Orphanet数据库 该数据库于1997年由罕见病专家、倡导者 Ségolène Aymé创建。现由法国国家健康与医学研究院（French National Insti⁃tute of Health and Medical Research，INSERM）负责协调和管理，是目前全球最大的罕见病数据库。从2000年起，受欧盟委员会资助，由40多个国家的组织机构、有关领域的专家共同长期审查和维护。本研究使用罕见病本体语言Orphanet分类，对我国罕见神经系统表现的分类进行研究，不仅获得了高质量的研究资料，也使研究具有可靠性和可操作性。

1.1.2 参考罕见病名录

1.1.2.1 《上海市主要罕见病名录（2016年版）》（以下简称上海版名录） 上海市卫生和计划生育委员会发布的沪卫计妇幼〔2016〕005号文件，根据中华医学会医学遗传学分会提出的中国罕见病定义，将基本符合患病率，且具有明确诊断技术方法，干预措施具有一定疗效的罕见病收录在案，该目录收录了56种罕见疾病。

1.1.2.2 《中国罕见病名录（2017修订版）》（以下简称全国版名录） 由国内专注于罕见病领域的非盈利机构罕见病发展中心，根据罕见病的全球发病率、国内外已有药物治疗的罕见病、国内罕见病患者组织对应的病种、中国台湾地区罕见病名录以及国内基因检测机构的临床检出率等因素，整理收录了144种罕见病。

1.2 方法 如图1所示，筛选出罕见病名录中符合Orphanet分类的罕见神经系统疾病。按照相同的ORPHA number编码将罕见病进行分类，并分析分类的结果。

图1 罕见神经系统疾病筛选流程Fig.1 Screening procedures of rare diseases of the nervous system

2 结果

2.1 符合罕见病Orphanet分类的罕见神经系统疾病 上海版和全国版名录共收录200种罕见病，经去重后剩余181种罕见病，从中筛选出符合罕见病Orphanet分类的罕见神经系统疾病57种。按照国际疾病分类（ICD⁃10）编码将筛选结果整理见表1。

结果显示：符合罕见病Orphanet分类的罕见神经系统疾病占罕见病名录疾病总数的31.49%。罕见神经系统疾病覆盖了国际疾病分类（IDC⁃10）C类肿瘤，D类血液和造血器官疾病以及某些涉及免疫机能的异常疾病，E类内分泌、营养和代谢疾病，F类精神和行为障碍，G类神经系统疾病，I类循环系统疾病，Q类先天性畸形、变形和染色体异常。其中E类疾病比例最大（35.08%），其次是G类（33.33%），Q类（28.80%），其他类别疾病比例较低。

2.2 基于Orphanet数据库对罕见病神经系统表现分类的结果 按照罕见神经系统疾病下的相同ORPHA number编码，57种罕见神经系统疾病可分为10类。见表2。

结果显示：（1）周围神经病变［9］多由铜、酪氨酸、有机酸、脂肪酸等物质代谢紊乱，以及溶酶体病和线粒体病等细胞器病的功能障碍引起，主要表现为运动障碍、感觉障碍、反射障碍；（2）癫痫可由过氧化物氧化障碍、溶酶体神经鞘脂类沉积、线粒体氧化磷酸化障碍以及铜和苯丙氨酸代谢紊乱诱发，多表现为常规治疗效果不佳的惊厥、肌肉抽搐、意识障碍以及感觉及情感方面的异常表现等；（3）神经肌肉疾病由遗传、物质代谢障碍、肌营养不良、免疫介导、运动神经元受损等引起，呈现出进行性加重的肌无力、肌萎缩、强直等神经肌肉受累的临床表现；（4）伴有精神疾病的罕见神经系统疾病，由溶酶体脑脂质沉积、过氧化物ω氧化障碍、神经系统功能障碍、先天性畸形、变形和染色体异常等因素导致，使罕见病患者出现缓慢智能减退为主要特征的进行性痴呆以及自闭症；（5）智力障碍多由神经系统的遗传性疾病和部分遗传代谢病引起，表现为患者智力活动和发育停留在某个低级阶段；（6）神经退行性病变由溶酶体脑脂质沉积、过氧化物ω氧化障碍和神经系统功能异常引起，使中枢细胞神经元丧失，表现出震颤、运动迟缓、肌强直等；（7）运动障碍由遗传代谢病物质沉积引发，当累及基底节尾状核时，引起继发性肌张力障碍或神经系统调节功能异常；（8）罕见的神经炎症或神经免疫学疾病，由过度活化的巨噬细胞和T淋巴细胞增殖和浸润引起，导致初期神经系统出现内压增高、烦躁不安、惊厥、颅神经麻痹、共济失调等症状。（9）罕见的中枢神经系统和视网膜血管疾病，可引起短暂性脑缺血发作或中风。（10）遗传性神经系统癌症诱发综合征，因家族基因突变导致个体具有肿瘤易感性倾向，使罹患肿瘤的风险增加。

表1 筛选结果Tab.1 Filter results

表2 罕见病神经系统症状和体征的分类Tab.2 The classification of neurological symptoms and signs of rare diseases

3 讨论

通过研究发现，罕见病的神经系统疾病多具有遗传性和变异性，其异常表现多在中枢神经系统和外周神经系统以及其他外周循环系统中发生，除复杂多样的神经系统受损混合表现外，还伴有行为精神病学表现，以及基因易感性诱发的中风和肿瘤等综合征，给鉴别诊断带来巨大挑战。本文使用罕见病本体语言Orphanet分类，梳理罕见病神经系统疾病的症状和体征，初步展现了复杂神经系统表现与罕见病之间的联系，并认为应重视E类、G类、Q类疾病神经系统异常的诊治，为医生临床诊疗和罕见病队列研究提供了一种新的参考方法，有助于及早识别罕见病。但是，因研究数据有限以及作者对罕见病研究有待进一步深入，本研究仅选取Orphanet分类的罕见神经系统疾病作为研究对象，具有一定局限性，对罕见病的深入研究还需业界人士的共同努力。

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