局部治疗联合TKI治疗对非小细胞肺癌晚期患者EGFR-TKI治疗后局部进展的效果观察

郑加莲，李金瑞，姜金，张烨

肺癌是肿瘤科常见的恶性肿瘤，发病率高，居我国恶性肿瘤第1位[1]。而非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%，且多数患者在确诊时已处于中晚期，极少有人在综合治疗后生存期能达到5年以上[2]。因此，对于NSCLC患者来说采用合适的治疗方法来提高生存率至关重要。表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变肺癌患者的主要治疗手段之一是EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）[3]，通过基因突变筛选患者接受靶向治疗，一方面可以提高治疗效果，另一方面也可避免过度治疗[4]。NSCLC患者在进行TKI治疗后，容易出现TKI耐药模式[5]。TKI耐药模式主要有3种形式：爆发进展、缓慢进展和局部进展[6]。本研究旨在探讨局部治疗联合TKI治疗对NSCLC晚期患者EGFR-TKI治疗后局部进展的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集 2011年 5月至2015年6月浙江省嘉兴市第一医院肿瘤科接受EGFR-TKI治疗后出现局部进展的NSCLC晚期患者64例，其中男38例，女26例；年龄31～82岁，平均（62.6±9.7）岁；临床分期均为IIIb～IV期。纳入标准：（1）经病理组织学检查确诊为NSCLC晚期；（2）EGFR敏感突变；（3）预计生存期半年以上；（4）签署知情同意书。排除：（1）肝肾功能异常；（2）已使用化疗药物；（3）对EGFR-TKI药物过敏患者。

1.2 方法 对接受 EGFR-TKI治疗后出现局部进展的NSCLC晚期患者在继续TKI治疗的前提下进行局部治疗。

1.2.1 TKI治疗 TKI治疗采用吉非替尼治疗，剂量为250 mg，1次/d，治疗周期为30 d。

1.2.2 局部治疗 局部治疗采用射频消融治疗。术前行常规检查，确定进针位点；用2%的利多卡因局部麻醉穿刺点，切开穿刺点皮肤2 mm，射频针为美国RITA公司的StarBurst-XL，9阵列，针长为10、15、25 cm，消融范围为3～5cm，在彩色多普勒超声引导下沿穿刺点刺入肿瘤结节；穿刺针进入肿瘤近端边缘后，适当调整针尖大小和位置；开始射频，射频消融结束后，行CT扫描，及时观察患者情况并给予相应措施进行处理。

1.3 观察指标 治疗1个月后，观察近期疗效和远期生存变化。近期疗效采用RECIST实体瘤标准进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。总有效率（ORR）=（PR+CR）/总例数。远期生存主要观察肿瘤无进展生存期（PFS），PFS为从随机化到患者出现肿瘤进展或死亡的时间。

1.4 统计方法 采用SPSS19.0统计软件进行数据分析，生存分析采用Kaplan-Meier分析。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 治疗1个月后，NSCLC晚期患者CR17例，PR26例，SD11例，PD 10例，ORR为67.2%。

2.2 远期生存分析 NSCLC患者初次接受EGFR-TKI治疗时出现局部进展，患者PFS为（11.23±5.64）个月；在接受局部治疗联合TKI治疗后，患者PFS为（21.08±6.29）个月。见封三彩图1。

图1 初次接受EGFR-TKI治疗和局部治疗联合TKI治疗后的PFS

3 讨论

NSCLC在肺癌中所占比例高，多数NSCLC患者在确诊时已处中晚期，失去了手术治疗的最佳时期。临床上采用的一线治疗方案是含铂两药化疗模式，但是随着多项临床试验的完成，一线治疗的模式和手段有了新的突破，含铂两药化疗不再是治疗NSCLC患者的唯一手段。有研究认为分子靶向治疗已成为治疗晚期NSCLC患者的可靠手段，尤其是以EGFR为靶点的分子靶向药物治疗，成为开启NSCLC治疗手段个体化的重要因素[7]。

EGFR是一种对肿瘤细胞的繁殖、生长、修复和存活等起重要作用的膜蛋白。NSCLC患者 EGFR基因上18、19、20、21外显子上常发生突变，而TKI类药物吉非替尼是目前临床治疗晚期肺癌患者效果最好，且最为成功的靶向治疗药物。该类药物通过抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤细胞的生长。但是多数患者在接受初次EGFR-TKI治疗后会产生耐药性。临床上认为EGFR-TKI耐药机制有：T790M突变（50%），D761Y、L747S和T854突变（5%），MET基因扩增（20%）等。有研究认为当EGFR抑制剂敏感的肿瘤出现局部进展后，若停止EGFR-TKI治疗，会加速肿瘤进展，所以对NSCLC患者局部进展进行治疗时仍需继续抑制EGFR，继续采用EGFR-TKI治疗。本研究对NSCLC晚期患者EGFR-TKI治疗后出现的局部进展进行针对性研究。

临床上对于局部进展的局部治疗较少，方法主要包括手术、放疗等手段，但是由于手术和放疗存在选择性低、风险大及耐受性差等不足，使大多数患者较难接受。射频消融是一种微创性肿瘤治疗技术，可通过CT、内镜或超声等影像技术将电极针直接插入肿瘤内，当射频电流经过时，电极针产生的能量可逐渐向周围传导，使病灶局部组织产生高温及干燥，使得局部组织的细胞蛋白质等因为高温发生变性，形成不可逆性坏死。以往研究认为，射频消融作为一种微创治疗方法，操作简单，恢复快，对小肝癌的治疗效果好，且能明显提高肝癌患者的生存率[8-9]。本研究结果显示，治疗1个月后，64例NSCLC晚期患者中ORR达67.2%，且NSCLC患者在接受射频消融联合 TKI治疗后，患者 PFS达（21.08±6.29）个月，说明射频消融联合TKI治疗NSCLC患者后，可使多数患者病灶消失或缓解，有效提高患者PFS。

综上所述，局部治疗联合TKI治疗对NSCLC晚期患者EGFR-TKI治疗后局部进展的治疗效果较好，可延长患者PFS，值得临床推广。

参考文献：

[1]宋勇,杨雯.2014年晚期非小细胞肺癌内科治疗进展[J].解放军医学杂志,2015,40(1):10-15.

[2]周萍,代水平,李镭,等.207例淋巴结阴性的早期非小细胞肺癌的临床病理特征及预后分析[J].现代肿瘤医学,2017,25(8):1240-1244.

[3]张帆.EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌局部进展后放射治疗疗效分析[J].中国实用医药,2015,10(6):173-174.

[4]刘宁,张康,颜淑霞,等.非小细胞肺癌EGFR基因突变及与疗效的相关性研究[J].现代肿瘤医学,2013,21(2):330-333.

[5]吕巧妹,金春英,张红娟,等.化疗序贯EGFRTKI治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期非小细胞肺癌患者的临床观察[J].疑难病杂志,2016,15(3):280-283,291.

[6]张昕,王彬,林琳,等.45例晚期非小细胞肺癌 EGFR-TKIs治疗获益后出现孤立进展后联合局部治疗的回顾性分析 [J].中国肺癌杂志,2013,16(10):514-518.

[7]Kuiper JL,Smit EF.Challenges in the management of EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors[J].Oncology,2014,87(2):83-94.

[8]刘宁,张康,颜淑霞,等.非小细胞肺癌EGFR基因突变及与疗效的相关性研究[J].现代肿瘤医学,2013,21(2):330-333.

[9]赖子森,崔永良,沈聪龙,等.射频消融术在原发性小肝癌治疗中的应用[J].中国普通外科杂志,2012,21(7):905-907.