浅谈5—HT神经元中的持续内向电流

宋楠

摘 要：5-HT作为一种重要的神经递质，在运动控制中扮演着重要的作用。研究发现，脑干5-HT神经元对行进运动的引发和 形成具有重大意义。持续内向电流（Persistent Inward Current，PIC）作为一种离子电流，存在于多种类型的神经元中并具有多种功能。因此，系统研究5-HT神经元中PIC的功能对揭示5-HT神经元在行进运动中的功能具有重要意义。本文简要概述了5-HT神经元的功能以及PIC的电生理特性，为今后研究5-HT神经元中的PIC提供一定的理论基础。

关键词：行进运动 PIC 5羟色胺神经元

中图分类号：G80-05 文献标识码：A 文章编号：2095-2813（2018）03（b）-0014-03

行进运动（locomotion）是脊椎动物的一种基本运动形式，由位于中脑的运动中枢诱导和控制，由分布于脊髓系统中的中枢模式发生器（Central Pattern Generator，CPG）执行和操作。以往的研究尽管对CPG的结构有了深入的认识和了解，但是对于脊髓神经网络能够诱导肢体产生行进运动这种内在机制的认识依然知之甚少。因此，本文试图通过对以往的研究进行综述，从而在神经元或者离子通道的水平上解释行进运动产生的机制。

本文基于神经元和离子通道的水平，简要概述了行进运动产生的神经控制机制，旨在探求5-HT神经和PIC在行进运动中的作用。文章将从3个方面进行阐述：5-HT能系统在行进运动中的作用、PIC的基本特性和电流成分、在中枢神经系统中PIC的功能。

1 5-HT能系统在行进运动中的作用

1.1 5-HT的合成

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是脑内含量较低但具有重要作用的一类神经递质，由吲哚和乙胺两部分组成[1]。5-HT是由色氨酸（Trp）经过两步生化反应合成。首先Trp在色氨酸羟化酶的作用下转化为5-羟色胺酸，生成的5-羟色胺酸在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下脱羧生成5-HT，生成的5-HT被5-HT神经元末梢内的一元胺囊泡转运体转运至囊泡储存，一旦囊泡与突触前膜融合，囊泡内的5-HT释放并与自受体和异受体相结合，同时5-HT转运体也可以把释放出来的5-HT转运至细胞，被一元胺囊泡转运体重新包装和释放，或者被位于线粒体外膜的单胺氧化酶A降解[2]。

1.2 5-HT与行进运动

在调节中枢神经系统的发育和运动功能上，5-HT具有重要的作用。有研究表明，新生鼠的5-HT合成受到抑制能够影响腰段脊髓运动神经元的分化和成熟进而改变运动的姿势[3]。作为一种重要的神经递质，5-HT可直接作用于运动神经元并调节运动神经元以及参与运动模式形成的联合中间神经元的电生理特性[4]。进一步研究表明，脊髓受损后通过使用5-羟色胺能激动剂或将5-HT神经元植入脊髓将有助于运动功能的恢复[5]。通过调节节律性和协调性，5-HT对于引发行进运动具有重要的作用。在最早的研究发现，新生大鼠的离体脊髓中加入5-HT神经递质后可引发虚拟運动[6]。但是也有研究发现，中枢5-羟色胺能系统对于行进运动的形成并不是必须的。其中Steeves等研究表明，在脊髓和脑干5-HT缺乏的情况下，刺激猫的中脑运动中枢仍能产生行进运动[7]。同样，在猫的脊髓中加入5-HT并不能引发行进运动。这些研究结果可能揭示了一个事实：在啮齿类和猫中5-HT对于CPG执行功能的调节作用是不同的。

1.3 5-HT神经元

脑内5-HT神经元胞体主要集中在中缝核群（Midline Raphe Nuclei，MRN）和椎体旁侧区域（Parapyramidal Region，PPR）。瑞典学者用荧光法把5-HT神经元在大脑分布的区域分为9个细胞群：B1-B9[8]。其中，B1-B2细胞群位于脑干延髓，B3细胞群在脑干脑桥，B1-B3细胞群向下投射至脊髓，属于下行5-HT神经元。Dai等[9]使用ePet-EYFP转基因小鼠研究了脑干5-HT神经元的分布及电生理特性，5-HT神经元的这些膜特性表明了其在引发和形成行进运动中的重要作用。Liu J的研究首次提出[10]，刺激离体新生大鼠脑干PPR区域的5-HT神经元可诱发节律性的运动，其参与的受体是5-HT2A和5-HT7。Scott提出利用转基因方法来操纵5-HT神经元特异性基因的表达，ePet-EYFP是研究5-HT神经元的经典模型，其特点是黄色荧光蛋白在脑干5-HT神经元中特异性表达[11]。

2 PIC的基本特性及电流成分

Schwindt等人首次在猫腰椎运动神经元中发现了PIC[12]。PIC是一种去极化激活的内向电流，存在于多种类型的神经元中并具有多种功能。在脊髓的运动神经元中，PIC主要存在于树突部位并能被单胺类的神经递质调控，如5-HT和去甲肾上腺素（NE）。分布于脑干部位的5-HT神经元，PIC主要存在于MRN和PPR区域。Dai[13]等人首次根据PIC的形态提出了一种新的描述PIC的方法：s-PIC，即在适当电压斜率下PIC介导的内向电流和钾离子流介导的外向电流之间的平衡，只能产生单个PIC，此研究结果表明，在行进运动过程中PIC对于调节神经元兴奋性有重要的作用。

PIC由电压敏感的钠电流（Na-PIC）和电压敏感的钙电流（Ca-PIC）两种电流组成，且每一种电流成分在不同的神经元中都有不同的作用。PIC的钙成分（Ca-PIC）主要由位于树突的Cav1.3介导[14]，它主要负责产生平台电位，并有助于脊髓神经元的双稳态放电和树突扩增。Na-PIC的激活能放大啮齿类海马神经元的树突电流，促进大鼠和小鼠脊髓神经元的放电活动和重复放电。我们传统地认为PIC主要包括composite-PIC、Na-PIC和Ca-PIC。随着研究的深入，发现作为离子通道的拮抗剂，TTX和DHP并不能完全阻断PIC，表明存在其他类型的PIC。Dai等[15]研究中发现了一种新型的持续内向电流：TDR-PIC。它对传统的拮抗剂河豚毒素（TTX）、二氢吡啶（DHP）和利鲁唑（Riluzole）均具有强烈的阻抗作用。TDR电流的发现在离子通道的层面上揭示了一种新的潜在机制。

3 在中樞神经系统中PIC的功能

在中枢神经系统中，PIC具有多种功能。Bennett等人发现[16]，PIC的激活可以引发平台电位和双稳态放电。PIC广泛存在于各种类型的神经元中，一旦PIC被激活，可以通过增加神经元的放电频率进而增强运动神经元的兴奋性。其中，Dai等人[13]系统的研究了Cfos-EGFP小鼠脊髓神经元中不同类型和模式下的PIC，以及脊髓神经元中不同板层的PIC分布和表达PIC神经元的形态学特性，进一步探究5-HT对持续内向电流的调节机制，表明PIC在行进运动中可能扮演着重要作用。

5-HT作为中枢神经系统中一种兴奋性神经递质，在脊髓运动控制的研究中具有重要作用。其中，中枢神经系统中绝大多数的5-HT来源于脑干的脑桥和延髓。PIC的重要特性之一是能被5-HT调节，并且进一步的研究表明[17]，在脊髓和脑干的运动神经元中，5-HT能够增强PIC（包括Na-PIC和Ca-PIC）和产生平台电位，这也奠定了我们研究5-HT的基础。关于5-HT对Na-PIC和Ca-PIC的调节，在不同的物种中也有报道。研究发现，5-HT对大鼠和猫的脊髓运动神经元Ca-PIC的调节有助于引发平台电位和自持放电[17，18]。研究表明，在不同的神经元中5-HT对Na-PIC和Ca-PIC调节的不同功能性特征。

4 结语

已有研究报道，脑干5-HT神经元对行进运动的产生具有重要的作用。同时，作为一种离子电流，PIC在中枢神经系统中至关重要。之前有关PIC的研究大多集中在脊髓中与运动有关的运动神经元和中间神经元，而对脑干中5-HT神经元中PIC的研究鲜有报道。未来的研究应聚焦于研究脑干下行5-HT神经元中PIC，以试图在神经元和离子通道的水平上认识行进运动，探求行进运动产生的机制和原理以及进一步解释行进运动产生的内在机制。

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