原发性口腔神经内分泌癌2例病例报告及文献回顾

王 丽，任仪鹏，贾婷婷，席 庆，张 明，胡 敏，张海钟

解放军总医院 口腔颌面外科，北京 100853

神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)是一种起源于神经内分泌细胞的恶性肿瘤，常发部位包括肺、消化道及甲状腺等[1-2]，其在全身所有恶性肿瘤中的比例不到1%，在口腔部位较为罕见，一旦发生则预后不良，易局部复发及远处转移。目前国内外对于头颈部神经内分泌癌的研究主要关注肿瘤的病理特点及病理分型，并未将原发性口腔神经内分泌肿瘤从头颈部神经内分泌肿瘤中独立出来进行单独研究，人们对于口腔神经内分泌癌的认识也主要局限于个案报道，而对该病的临床特点及生物学行为缺乏系统性的总结与分析。本文对我院收治的2例原发性口腔神经内分泌癌病例进行报告，同时回顾性分析口腔神经内分泌癌的相关文献，并对该病的临床表现、诊断、治疗和预后进行总结和分析，旨在为口腔神经内分泌癌的临床研究提供一定的参考。

病例资料

病例1：患者女性，60岁，发现右腭部无痛性肿物3个月，于外院诊断为牙龈瘤，治疗无效，遂于2015年3月就诊于我院。查体：硬腭前部右侧可见一大小约2 cm×2 cm的椭圆形肿物，表面光滑，色暗红，边界清楚，固定，压痛阴性，16 ～17松动三度，右侧腮腺区及颈部可触及肿大淋巴结。头颈部CT提示右腭前部右缘不规则增高密度影，与周围边界不清(图1)。治疗方案：全麻下行上腭部肿物扩大切除术，右颈部选择性颈部淋巴结清扫术。术后病理诊断：小圆细胞恶性肿瘤。免疫组化显示肿瘤细胞：CD56(+)，Syn(+)，NSE(局灶 +)，CD99(局灶弱 +)，CK(+)，CK5(局灶 +)，Ki67 ＞ 75%，LCA(-)，p63(-)，Melan-A(-)，S-100(-)，平滑肌肌动蛋白(SMA)(-)，HBM-45(-)。右侧(1区2区)淋巴结均见转移癌(分别为1/1，1/3)。最后诊断：上腭小细胞型神经内分泌癌伴右颈部淋巴结转移。患者于术后3个月出现肺转移，2016年11月死于该病。

图 1 头颈部CT提示硬腭不规则增高密度影(箭头所指处)Fig. 1 CT image of the head and neck reveals irregular high dentisity mass in the palatine

病例2：患者女性，74岁，右下颌肿胀伴右下唇麻木1周。曲面体层片提示下颌骨肿物(图2A)，2011年1月21日以“右侧下颌骨肿物”收入本院。住院当晚，患者突发脑梗死，转至神经内科接受溶栓治疗，后下颌骨肿瘤未治出院。2年后，患者出现右侧下颌骨持续性剧烈疼痛2个月，入院。查体：右侧下颌下区一肿物，大小约6 cm×2.5 cm，质硬，压痛阳性，活动度差，与皮肤粘连。右侧锁骨上区可触及一肿大淋巴结。CT提示右侧下颌骨内溶骨性骨质破坏，内可见放射状骨针样改变，周围组织肿胀明显；右侧颈动脉间隙、颈后间隙可见增大淋巴结影像(图2B)。治疗方案：于全麻下行右侧下颌骨肿物扩大切除术、右侧下颌骨半侧截断术、右侧根治性颈淋巴结清扫术及右侧下颌骨体钛板重建术。术后病理诊断：右侧下颌骨低分化神经内分泌癌。肿瘤细胞细胞呈不规则梁状排列，细胞核大小一致，细胞界限不清，胞质弱嗜酸性，核染色质较为稀疏，散在核浓缩，偶见核仁。免疫组化染色显示肿瘤细胞：CD56(+)，突触素(CgA)(+)，烯醇化物酶(NSE)(+)，细胞角蛋白(CK)(+)，CK5(-)，CK7(-)，淋巴结见转移癌(1/1)。最后诊断为右侧下颌骨低分化神经内分泌癌伴右颈部淋巴结转移。患者于2016年6月死于该病。

讨 论

口腔神经内分泌癌较为罕见，笔者检索了Pubmed、CNKI数据库(1990年1月- 2017年5月)及本院口腔颌面外科住院病例，目前仅发现38例[3-27]。本文对此38例患者的年龄、性别、肿瘤部位和大小、转移情况、病理类型及预后进行了统计(表1)，并对该疾病的临床表现、病例特点、治疗及预后等进行了分析和总结。

38例患者中，男性22例，女性16例，年龄22 ～76岁，平均年龄54.42岁，男性偏多且发病年龄较女性小。口腔内神经内分泌癌生长期为0.25 ～ 168个月。临床可表现为质软的息肉状肿物或缓慢生长的黏膜下结节，上覆黏膜可正常，类似于良性肿瘤；病变也可以表现为长期不愈合的溃疡(主要发生于舌部)或菜花样肿物伴坏死灶，类似恶性肿瘤；当肿瘤发生在下颌骨时，可能表现为弥漫性颌骨肿胀和骨破坏并可伴有累及牙齿的松动和移位，类似于牙源性囊肿的临床表现。一些病例出现了早期颈淋巴结转移和远处转移[3,6,14-15,17-18,20,28]。16例伴有疼痛、张口受限、口唇麻木等不适感。统计发现分化较好的神经内分泌癌和一些分化差的神经内分泌癌病程进行相对缓慢，患者缺乏临床症状，这可能会延误首诊的时间，影响预后。本文报道的第2例病例，患者主诉为上腭部无痛性肿物，当地医院误诊为牙龈瘤。Kurohara等[11]报道了1例发生于硬腭部的神经内分泌癌，肿瘤边界清楚，质韧，表面光滑，其初步临床印象是左上腭唾液腺肿瘤。口腔神经内分泌癌临床表现多样，易与口腔中许多其他良恶性肿瘤相混淆，增加了误诊的风险和疾病诊断的难度。本文将34例患者(4例肿瘤病理类型未知除外)分为3组：Ⅰ组(低分化神经内分泌癌，大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌；G3型)25例(73.53%)[17]；Ⅱ组(非典型类癌，中等分化神经内分泌癌)6例(18.65%)；Ⅲ组(高分化神经内分泌癌，典型类癌)3例(8.82%)[4,10]。Ⅰ组25例中，治疗前颈淋巴结转移9例(36.00%)。随访24个月时，10例(40.00%)局部复发和远处转移，转移部位包括颈部淋巴结、纵隔淋巴结、肺、肝、骨(肋骨，背侧和腰椎)，其中8例随访27个月时死亡(2例死于其他疾病)，1例在随访72个月时死亡。Ⅱ组6例中，治疗前颈淋巴结转移4例，死亡2例。Ⅲ组未发生转移和死亡。由此可知分化程度较低的口腔神经内分泌癌是一种高度恶性的肿瘤，易发生局部复发和早期远处转移，一旦发生转移，死亡率很高[29]。当口腔神经内分泌癌被确诊时，应进行全身检查，特别是肺，以排除远处转移或颈淋巴转移的可能性。在治疗方案上，值得注意的是口腔非典型类癌应采取手术联合其他治疗的较为激进的综合治疗方案；而对于口腔典型类癌，单纯手术切除即可。这一点可以从肿瘤细胞形态上进行解释，口腔非典型类癌肿瘤细胞核分裂象及点状坏死明显(2 ～10个丝分裂象/高倍镜视野)，其与颈淋巴结转移密切相关[19]。据报道发生于喉部的非典型类癌的5年生存率仅为50%。口腔典型类癌细胞形态大小较为一致，呈多边形，核异型性及核坏死罕见(＜2个丝分裂象/高倍镜视野)，其发生转移的可能性非常小。

图 2 74岁女性右下颌神经内分泌瘤影像A：曲面体层片提示右侧下颌骨肿物(箭头所指处)； B：CT扫描显示右侧下颌骨骨质破坏及颈部肿大淋巴结Fig. 2 Image of neuroendocrine tumor in a 74-year-old woman A: Pantomography reveals tumor in the right mandible; B: CT image reveals bone destruction of the right mandible and enlarged cervical lymph nodes

表1 38例口腔神经内分泌癌患者临床资料

小细胞型神经内分泌癌常需要与恶性黑色素瘤、淋巴瘤、Merkel细胞癌以及尤文氏肉瘤相鉴别[4]，大细胞神经内分泌癌需要与分化不良的鳞状细胞癌、基底鳞状细胞癌及实性型腺样囊性癌相鉴别，此疾病最后通常借助免疫组织化学技术确诊。我院收治的发生于上腭部神经内分泌癌病例中Syn、CD56和NSE阳性，表明肿瘤具有内分泌特征，白细胞共同抗原、Melan-A、HMB-45、S-100阴性，排除恶性淋巴瘤和黑色素瘤，波形蛋白和CD99阴性，可排除尤文氏肉瘤的可能性。嗜铬素粒蛋白A(CgA)是由神经内分泌细胞广泛表达和分泌的一种酸性分泌蛋白，当人体有某些内分泌肿瘤时，血清CgA水平会显著升高，因此CgA被视为神经内分泌肿瘤的免疫标记物。Campana等[30]证实CgA在诊断内分泌肿瘤方面有较高的敏感性和特异性。不过Rinaldo等指出在某些小细胞型神经内分泌癌中CgA、CD56和Syn可呈现阴性结果[31]。神经分泌颗粒是一种由包膜包被的分布于神经内分泌癌胞质中的电子致密性物质，大小为50 ～ 420 nm，若电镜下发现神经内分泌颗粒，则可以对神经内分泌癌做出明确诊断。因此有学者认为免疫组织化学染色技术及组织学检查技术不能完全替代电镜技术。口腔神经内分泌癌恶性程度高，易发生早期转移，因此一旦确诊应常规进行PET-CT及全身检查以排除肿瘤转移的可能性。Castaño等[32]提出发生于胃肠道的神经内分泌肿瘤Ki67表达较低时，18F-FDG-PET有时检测不到微小肿瘤的存在，由于口腔神经内分泌癌发生率低，PET-CT的假阴性检测结果是否也存于口腔神经内分泌癌尚未知。此外，计算机断层扫描(CT)，磁共振成像(MRI)和X线检查也有助于发现病灶和评估病情。

目前外科手术联合其他治疗方式已成为治疗口腔神经内分泌癌的主要方法，但仍存在一定争议[2]。为了彻底切除病变，减少疾病局部复发的可能性，Cymerman等[3]主张采取肿瘤边缘2 cm扩大切除的手术方法。不过在某些情况下手术具有一定的局限性，如患者全身状况差无法耐受手术和全身麻醉、肿瘤太大无法完全切除等[7,33]。再者，当肿瘤发生远处转移时，单纯手术治疗效果往往有限。Ferlito等[34]研究发现单纯手术治疗或者手术结合放疗并不能控制发生于头颈部包括口腔在内的分化差、恶性程度高的神经内分泌癌。Pointer等[35]将2004 - 2012年美国癌症数据库中851例低分化神经内分泌癌患者纳入研究对象，提出相似观点。Yoshida等[33]曾报道1例发生于舌部的神经内分泌癌，患者在接受72 Gy的放射剂量治疗后原发灶及颈部肿块完全消退。不过目前大部分文献指出单纯放疗并不能改善患者生存及预后。许多研究者通常推荐化疗作为头颈部神经内分泌癌的治疗方案。Kelli提出在头颈部小细胞型神经内分泌癌的肿瘤早期或者未发生转移阶段，化疗可以降低肿瘤转移的风险，在晚期或者肿瘤已发生转移时，化疗可以改善患者的生存。在治疗口腔神经内分泌癌时化疗是否同样有效有待进一步研究。

通过对中外文献的回顾，本文发现口腔神经内分泌癌的临床表现多样，易与其他肿瘤混淆；口腔神经内分泌肿瘤恶性程度高，易局部复发及远处转移，且预后不良。本文中的2例均表明这一特点。关于口腔神经内分泌癌的有效治疗方案还需进一步研究。

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