巨细胞病毒感染和抗病毒治疗对溃疡性结肠炎患者预后影响的meta分析

尹凤荣 魏民华 雷 蕾，2 郭金波 霍晓霞 张晓岚*

河北医科大学第二医院消化内科 河北省消化病重点实验室 河北省消化病研究所1(050000)陕西核工业215医院消化内科2

巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是一种机会性致病病毒，具有潜伏-活化的生物学特性，一旦感染将持续终生。CMV对免疫功能正常个体并不具有明显致病性，多表现为无症状携带者。但在溃疡性结肠炎(UC)患者中，由于疾病本身的进展和治疗中激素、免疫抑制剂的应用，CMV感染和再激活风险明显增加。合并CMV感染时，UC多进展迅速、常规治疗效果不佳。但目前抗病毒治疗对合并CMV感染的UC患者预后影响的研究结论尚有争议。本研究通过对UC合并CMV感染的病例对照研究行meta分析，旨在探讨CMV感染以及抗病毒治疗对UC患者预后的影响，以期能为此类患者的诊断和治疗提供思路。

资料与方法

一、文献检索

计算机检索英文数据库 PubMed、Cochrane Library、Embase和中文数据库中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wanfang)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)和维普期刊资源整合服务平台(VIP)，收集2017年1月前国内外公开发表的关于UC与CMV感染的相关文献。中文检索式为“溃疡性结肠炎”或“炎症性肠病”且“巨细胞病毒”，英文检索式为“inflammatory bowel disease”or“IBD”or“ulcerative colitis”or“UC”and“cytomegalovirus”or“CMV”。

二、文献纳入和排除标准

1.入选标准：①UC诊断明确;②合并CMV感染(肠组织检出病毒包涵体;肠组织CMV-DNA阳性;有典型肠道深溃疡同时血CMV-DNA、pp65阳性即认为合并CMV感染);③研究方法均采用前瞻性或回顾性病例对照研究;④对照组与病例组的人口学特征相似。

2.排除标准：①CMV感染的诊断仅依据血清学抗体阳性或内镜表现符合但血清学检测阴性;②排除研究方法设计不符合病例对照研究要求，或与其他研究设计目的不相同、诊断标准不一致的文献;③排除综述、会议摘要、病例报道和书信;④排除试验设计不严谨、不严密的研究;⑤排除动物研究(如大鼠、兔子等)。

三、文献筛选与评价

所有文献数据的提取按照流行病学meta分析指南完成。采用统一的数据提取表提取文献数据，包括主要作者、题目、发表时间、出版杂志、研究方法、对照组的选择、CMV感染诊断方法、病例组和对照组各组总例数、CMV感染例数、激素依赖/抵抗、抗病毒治疗方案、手术与否、是否临床缓解等。

采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)［1］对纳入文献的质量进行评价，NOS 评分标准包括3个方面：①研究对象选择(0～4分);②研究对象的可比性(0～2分);③临床结局或暴露(0～3分);NOS总分为9分，≥7分为高质量研究。

四、统计学分析

采用RevMan 5.3统计软件。对所有关于CMV感染与UC相关性的文献，计算OR及其95%CI。对入选文献的研究效应量行异质性检验，若I2≤50%，则认为研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行分析;反之，则采用随机效应模型。采用漏斗图分析所纳入研究是否存在发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、检索结果

共检索到1 523篇文献，通过阅读文献摘要和题目排除不相关文献1 335篇，进一步阅读全文，根据纳入和排除标准，最终得到20篇文献［2-21］，其中英文18篇、中文2篇。纳入文献特征见表1。

二、文献质量评价

根据NOS评分，所纳入文献均为高质量研究(表1)。

三、CMV感染对UC患者预后的影响

1.CMV感染与UC患者病情：共纳入8篇文献［2-9］，UC 病情由改良 Mayo 评分系统、改良Trueloves评分进行评估。各文献之间无异质性，采用固定效应模型分析。结果显示合并CMV感染的UC患者病情重于未合并CMV者(OR=1.62，95%CI：1.13～2.33，P=0.008)(图 1)。漏斗图分体散点分布大体对称，所纳入文献间不存在发表偏倚。

2.CMV感染与UC患者肠道病变范围：共纳入8 篇文献［3-5，10-14］，各文献之间无异质性，采用固定效应模型分析。结果显示CMV感染使UC患者肠道病变范围更广泛(OR=0.63，95%CI：0.43～0.92，P=0.02)(图2)。漏斗图散点分布大体对称，所纳入文献不存在发表偏倚。

表1 各纳入文献的特征

3.CMV感染与UC患者激素依赖/抵抗：共纳入 8 篇文献［2，5-6，8-9，15-17］，各文献之间有异质性，采用随机效应模型分析。结果显示CMV感染会明显增加UC患者激素依赖/抵抗的发生风险(OR=6.13，95%CI：1.98～19.00，P=0.002)(图3)。漏斗图分体散点分布大体对称，所纳入文献间不存在发表偏倚。

4.CMV感染与UC患者结肠切除风险：共纳入10 篇文献［2，4，6-7，10，13，15-18］，各文献之间无异质性，采用固定效应模型分析。结果显示CMV感染会明显增加UC患者结肠切除风险(OR=1.64，95%CI：1.14～2.36，P=0.007)(图4)。漏斗图分体散点分布大体对称，所纳入文献间不存在发表偏倚。

四、抗病毒治疗对合并CMV感染的UC患者预后的影响

图1 CMV感染对UC患者病情影响的森林图

图2 CMV感染对UC患者肠道病变范围影响的森林图

图3 CMV感染对UC患者激素依赖/抵抗影响的森林图

7 篇文献［2，6，12，17-20］报道了抗病毒治疗与 UC 患者早期临床缓解情况，8 篇［2，6，12，17-21］描述了抗病毒治疗与总体结肠切除风险的关系，各研究间均无异质性(I2＜50%，P＞0.10)，采用固定效应模型分析。结果显示抗病毒治疗可明显提高合并CMV感染的UC患者的早期临床缓解率(OR=2.08，95%CI：1.03～4.17，P=0.04)(图5A)，降低结肠切除风险(OR=2.12，95%CI：1.06～4.22，P=0.03)(图5B)。漏斗图提示早期临床缓解的分析散点主要位于左侧，分布不对称，存在发表偏倚(图6)，而结肠切除风险无发表偏倚。

讨 论

近年，UC发病率呈逐年上升的趋势，由于本身肠道黏膜屏障功能损伤以及激素或免疫抑制剂的广泛应用，在UC的发病或治疗过程中机会性感染越来越常见［22］。由于机会性感染诊断困难，并伴有明显的发病率或死亡率，已成为目前UC诊治过程中需要面临的重要问题［22］。CMV作为一种机会性致病病毒，在人群中非常常见。CMV感染在UC患者中也较为常见［22-23］。目前研究认为，CMV感染会导致UC患者预后差、治疗反应不理想，但各研究间结论不一。

图4 CMV感染对UC患者结肠切除风险影响的森林图

图5 抗病毒治疗对合并CMV感染的UC患者预后影响的森林图

图6 抗病毒治疗对UC患者早期临床缓解影响的漏斗图

虽然CMV感染的特异性临床表现较少，但目前普遍认为合并CMV感染会引起UC患者腹痛、腹泻、便血加重、体质量下降、炎症指标升高，加重UC的病情进展，但由于部分指标所纳入文献较少，无法行meta分析，最终本研究仅从UC患者的病情严重程度、肠道病变范围和预后进行分析。Meta分析结果提示合并CMV感染的UC患者病情更重、肠道病变范围更广泛;且CMV感染会明显增加UC患者激素依赖/抵抗风险、结肠切除风险(OR分别为6.13、1.64)。近年研究表明，激素抵抗的发生与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)表达有关。GR基因经选择性剪接可生成5种亚型，其中GR-α是介导糖皮质激素发挥作用的主要成分、GR-β有抑制GR-α活性的负性调节作用。CMV感染可通过上调GR-β、促进GR-β与GR-α结合、促进GR-α的磷酸化，从而导致UC患者出现激素抵抗［24-25］，补救治疗和手术风险增加。CMV感染可促进环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的合成，生成多种前列腺素类物质，导致炎性细胞浸润，促炎细胞因子(IL-6、TNF-α、IFN-γ)水平升高、抗炎细胞因子(IL-5)水平降低，促进炎症的发生、发展［26-27］，从而加重肠道病变，甚至发生穿孔。

研究显示抗病毒治疗可使67%～100%的合并CMV感染的UC患者获得临床缓解，但关于抗病毒治疗对UC远期随访结果的影响结论不一。本研究纳入患者接受的治疗均为给予更昔洛韦(5 mg/kg)抗病毒治疗，对抗病毒治疗10～21 d后早期临床症状缓解情况和结肠切除风险行meta分析。结果显示抗病毒治疗可显著提高UC患者的早期临床缓解率，降低手术风险。这可能是由于CMV感染会抑制Th1细胞功能，增强Th2细胞功能，破坏Th1/Th2细胞平衡，导致相关细胞因子分泌紊乱，加重组织器官的损害。经更昔洛韦抗病毒治疗后，CMV的增殖受到抑制，恢复Th1/Th2细胞及其相关细胞因子分泌的平衡状态，促进病情恢复［14］。

综上所述，CMV感染会加重UC患者的病情、扩大肠道病变范围、增加激素依赖/抵抗、增加结肠切除风险。抗病毒治疗可显著提高UC患者的早期临床缓解率，降低结肠切除风险。本研究所纳入的试验均为高质量研究，故研究结论比较可靠，但由于部分研究间存在异质性，因此，结论仍需进一步大样本随机对照试验验证。

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