120例视神经脊髓炎谱系疾病临床特点分析

尤小凡 ， 胡洪涛， 叶 静

视神经脊髓炎(Neuromyelitis optica，NMO)是视神经和脊髓主要受累的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病[1]。NMO在亚洲、非洲和拉丁美洲人群中的比例高于白种人，不同的基因背景下临床表现可能具有异质性[2]。水通道蛋白4抗体(aquaporin-4 antibodies，AQP4-ab)是NNO特异性抗体[3]，2006年AQP4-ab阳性被纳入NMO修订的诊断标准[4]。2007年，NMO概念范围进一步扩大，AQP4-ab阳性的长节段脊髓炎、复发性或双眼视神经炎、伴有自身免疫病的视神经炎或脊髓炎、以及伴有NMO特征性脑部病灶(下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干)的视神经炎或脊髓炎，统称为NMOSD (NMO spectrum disorder，NMOSD)[1]。2015年，NMO国际诊断专家组(International Panel for NMO Diagnosis，IPND)提出新的诊断标准，取消了NMO的个别定义，而将NMO归入NMOSD[5]。2015年诊断标准有助于NMOSD早期诊断和精准治疗。目前我国人群中基于2015年诊断标准的NMOSD的临床特点尚未有大样本报道。本文拟回顾性研究了120例NMOSD的临床、影像和实验室检查特点，对比分析AQP4-ab阳性和阴性患者的临床特点，为诊断和鉴别诊断提供依据。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 回顾性分析2006年12月-2016年12月于北京积水潭医院神经内科和部分于首都医科大学宣武医院就诊的NMOSD患者，符合2015年诊断标准[5]。所有患者处于急性期，定义为初次发病或复发的一个月内。复发定义为新发症状持续24 h并有客观的神经系统体征。所有患者有完整的病历记录,并签署书面知情同意。

1.2 研究方法 记录人口学资料和诱因、发病年龄、性别、症状、体征、发病次数等。计算年复发率(annualized relapse rate，ARR)。采用扩展残疾状态量表(expanded disability status scale，EDSS)评价疾病严重程度[6]。采用细胞免疫荧光法检测血清AQP4-ab[7]。所有检测血清在药物治疗前获得，存储于-80 ℃，批量检测，避免反复冻融。采用德国西门子公司Sonata 1.5T MR进行头部MRI、颈椎MRI、胸椎、腰椎MRI检查，常规SE序列横断、矢状及冠状面扫描，T1WI(TE 40～60 ms，TR 400～500 ms)，T2WI(TE 60～80 ms，TR 3000～3500 ms)，液体衰减反转恢复序列(FLAIR，TE 135 ms，TR 8500 ms，翻转角180，TI 2500)，层厚10 mm，层间距50 mm。检测脑脊液(Cerebrospinal fluid，CSF)的白细胞(white blood cells，WBCs)、蛋白、寡克隆区带(oligoclonal bands，OB)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)。所有患者急性期均给予甲泼尼龙1000 mg应用3 d冲击治疗，逐渐减量。

2 结 果

2.1 一般情况 按照2015年诊断标准，120例患者纳入分析。89例患者AQP4-ab阳性(74.2%)，其中10例ON(8.3 %)，9例脊髓炎(7.5%)，视神经和脊髓均有受累59例(49.2 %)，最后区综合征8例(6.7%)，脑干综合征3例(2.5%)。25例患者AQP4-ab阴性(20.8%)，6例(5 %)患者抗体状态未知，这些患者均有两项以上核心症状受累，满足MRI附加条件。 患者来自于北京、山西、河北、河南、内蒙、辽宁省等中国北方地区。110例患者为汉族，3例蒙古族，3例满族，4例回族。女性：男性为2.75∶1(88/32)。平均发病年龄(37.06±13.67)岁。发病有30～39岁和40～49岁两个高峰，分别占23.3%和28.3%(见图1)。复发病程96例，单一病程24例，观察时间持续21个月(0.1～240 m)。

图1 NMOSD患者年龄和性别比

2.2 NMOSD临床特点 29例患者(29/120,24.2%)起病前有诱因，包括疲劳、发热、感冒和腹泻。首发症状表现为视神经炎50例(41.7%)，其中27例单眼受累，23例双眼受累。脊髓炎起病48例(40%)。9例患者(7.5%)首发表现为脊髓炎和视神经炎同时受累。13例患者(10.8%) 以脑干受累起病，症状包括复视(3.3%)、顽固性呃逆和呕吐(7.5%)、呃逆(3.3%)、 呛咳(1.7%)、 眩晕(1.7%)。5例患者(3.1%)伴有情绪改变。19例患者伴有自身免疫病，其中9例桥本甲状腺炎，5例干燥综合征，2例重症肌无力，2例系统性红斑狼疮，1例伴有风湿性关节炎。7例患者伴有内分泌疾病，其中1例抗利尿激素综合征[8]，2例闭经，4例甲状腺功能减低。5例患者认知或情绪异常(4.2%)。在最后一次随访时，视神经炎104例，其中72例双眼受累(72/120，60%)。脊髓炎114 例，多为横贯性损害(85/120,70.8%)。首次发作后EDSS评分4.5 (2.5～9)，最后一次随访时EDSS评分5.5(3～10)。

2.3 影像学 120例患者中，104例完善脊髓MRI检查(见图2)，87例(83.7%)患者为脊髓长节段损害，17例(16.3%)患者为短节段损害。77例(77/104,74%)患者为单一病灶。颈髓受累34.6%(36/104)，胸髓受累23.1%(24/104)，腰髓受累2.9% (3/104)，颈髓和胸髓均受累39.4%(41/104)。120例患者均完善头部MRI检查，44例(36.7%)存在颅内病灶，其中16例为延髓受累(36.4%，16/44)，8例为脑桥受累(18.2%，8/44)，1例为中脑受累(2.3%，1/44)，5例患者(6.3%，5/44)为颈髓延髓延续性病灶，这些区域多为AQP4高表达部位。此外也可见皮质下或者白质的非特异病灶(见图3)。

2.4 脑脊液表现 28.3%(34/120)的患者脑脊液白细胞升高(>5×106/L)，其中11.7%(14/120)患者脑脊液白细胞大于50×106/L。脑脊液蛋白平均49.5 mg/dl(2.5～265 mg/dl)。37例患者(37/120，30.8%)OB阳性，54例患者(54/120，45%)MBP升高，48例患者(48/120，40%)24 h IgG-合成率升高。

2.5 AQP4-ab 阳性率和不同抗体状态临床特点比较 114例患者检测了AQP4-ab，89例AQP4-ab阳性(89/114,78.1%)， 25例抗体阴性(25/114,21.9%)。AQP4-ab阳性和阴性的患者临床特点(见表1)。抗体阳性组EDSS评分明显高于阴性组，分别为5分和3.5分(P=0.026)。

2.6 预后 本研究NMOSD急性期给予甲强龙冲击治疗，首次发作后46例患者症状完全恢复(46/120，38.3%)，1例患者死亡。平均年复发率为0.6(0.1～4.7)。

表1 AQP4-ab阳性组和阴性组临床特点比较

AQP4-ab:水通道蛋白-4 抗体;EDSS:扩展疾病残疾状态评分;NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病;ON:视神经炎

3 讨 论

NMOSD世界范围内分布，亚洲、非洲发病率高于欧洲，不同基因背景可能有不同的疾病特征[2]。本文基于2015年诊断标准，描述了我国NMOSD患者的临床特征。 2015年诊断标准按照AQP4-ab状态分类，NMOSD诊断范围进一步扩大，除包括经典型NMO外，还包括伴有颅内病灶的NMO、长节段横贯性脊髓炎、复发性视神经炎以及脑干受累的患者[9]。过去NMO患者由于缺乏特异的实验室检查，很多NMO患者被诊断为多发性硬化(multiple sclerosis，MS)。在本研究中，1例首发表现为短节段脊髓炎的患者，另外1例伴有复发性双侧ON的患者最初诊断为MS，以后检测AQP4-ab阳性，修正诊断为NMOSD。2015年诊断标准有利于NMOSD的早期诊断和治疗，避免NMOSD患者接受干扰素β、托珠单抗等用于MS但可使NMO发生恶化的药物[10]。

本研究中NMOSD平均发病年龄37.1岁，女性优势，87.5%为复发病程，与国外相似[11]。本研究首发症状表现为ON和脊髓炎无明显差异，国外报道ON起病多见，可能与基因背景不同[12]。此外，Pirko等[13]研究发现72例复发性ON患者，12.5%患者在5 y内发展为NMO，提示首发表现为ON的患者，有转化为NMO的高度风险，这些患者应严密监测。已有报道17%～43%的患者有顽固性呃逆、呕吐[14]。顽固性呃逆、呕吐有时可以是NMOSD早期唯一的症状。本组3例患者呃逆起病，首先就诊于消化科，被误诊为“神经性厌食、消化不良”，直到ON或脊髓炎发作才确立NMOSD诊断。对于NMOSD患者顽固性呃逆、呕吐症状的早期识别，有助于早期诊断和治疗。本研究发现，19例患者(15.8%)伴有自身免疫病，比国外研究稍低[2]。

NMOSD患者脊髓损害多为长节段受累，然而部分患者可表现为短节段受累。Flanagan[15]报道14%的NMOSD患者为短节段脊髓炎。本研究17例(16.3%)脊髓炎表现为短节段受累，我们之前的研究发现91例脊髓受累的NMOSD患者，首发脊髓炎18例(19.8%)表现为短节段[16]，短节段脊髓炎不能排除NMOSD诊断。本研究发现36.7%(44/120)的患者存在颅内病灶，脑损害在亚洲NMOSD人群多见，据报道日本(89%)[17]，韩国(64.7%)[18]，显著高于意大利(26%)[19]或法国(25.6%)[20]。

本研究发现25%的患者CSF白细胞升高(>5×106/L)，低于国外报道79%的患者白细胞升高，OB、MBP等升高不具有特异性[21]。本研究76.6%的NMOSD患者AQP4-ab阳性，与其他研究一致[22]。此外，本研究中AQP4-ab阳性的患者EDSS评分显著高于阴性组。AQP4-ab阴性的患者可能有部分MOG抗体阳性，这部分患者病情相对轻，有相对好的预后[23]。

总之，本研究回顾性分析NMOSD患者临床、影像、实验室检查等特点。呃逆、呕吐症状可作为NMOSD早期唯一表现，NMOSD长节段脊髓炎多见，短节段脊髓炎不能排除NMOSD，AQP4-ab阳性患者病情更重，AQP4-ab的检测有助于早期诊断。更大样本量的前瞻性研究有助于进一步了解NMOSD的临床特点。

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A:T2WI示脊髓长节段异常信号伴脊髓肿胀;B:Flair 示C4-7节段脊髓萎缩;C:T2WI轴位示脊髓横贯性损害

A:Flair示脑干背侧异常信号;B:Flair示左侧桥小脑角异常信号;C:Flair示第三脑室周围异常信号;D,E:T2示延髓最后区异常信号;F:Flair示左侧丘脑异常信号;G:Flair示右侧顶叶半球云雾状异常信号;H,I:Flair示皮质、皮质下和深部白质点状信号

图3 NMOSD颅内病灶