2017年去肾神经治疗高血压研究新思考新实践

董 徽，蒋雄京

难治性高血压会导致严重的心脑血管事件，并且缺乏行之有效的治疗方法，是临床治疗高血压的棘手问题。Symplicity HTN_1[1]和Symplicity HTN_2[2]两项研究开启了肾交感神经消融术(renal denervation，RDN)治疗难治性高血压的序幕，但随后的随机对照研究Symplicity HTN_3[3]却不如人意，降压效果并未达到显著的统计学差异。此后，国内外开始暂停RDN临床试验，很多厂商放弃了RDN治疗仪器的研发。然而，RDN的相关研究却未止步。2017年8月28日欧洲心脏病协会年会公布了期待已久的Spyral HTN OFF_MED研究的结果，为RDN在降低血压方面的有效性提供了确切的临床证据[4]。

Spyral HTN_OFF MED研究是一项多中心(美国、欧洲、日本、澳大利亚)、随机、假手术对照、单盲的临床试验。入选标准：(1)未服用降压药物或停用降压药物治疗的患者；(2)诊室收缩压满足≥150mmHg且<180mmHg；(3)诊室舒张压≥90mmHg；(4)24小时动态血压监测(24h ABPM)的平均收缩压满足≥140mmHg且<170mmHg。排除标准：(1)肾动脉解剖结构不合适(允许有副肾动脉)；(2)肾小球滤过率<45ml/(min·1.73m2)；(3)1型糖尿病或糖化血红蛋白>8.0%的2型糖尿病；(4)继发性高血压。入选患者随机分为RDN组和假手术对照组。研究旨在比较两组之间主要终点及3个月时24小时血压变化。同时，监测血液或尿液标本以确保患者未服用降压药物。2015年在进行该研究设计时，预设要入组50对[5]，1年半时间入组80例患者(RDN组38例，假手术组42例，两组间可比性好)。术后3个月时，RDN组的24h动态血压与假手术组相比，平均收缩压和舒张压分别下降5mmHg和4.4mmHg，刚好达到预设的目标值(24h平均收缩压下降≥5mmHg)，见图1。

图1 SPYRAL_HTN_OFF研究3个月时RDN组和假手术组诊室血压和24hABPM的变化

RDN的适应证是该研究关注的焦点之一。结果提示，第一，RDN术可能并不适用于所有高血压患者。通过对受试者血压变化趋势分析发现，RDN组38例受试者有10例血压并无应答，提示RDN治疗并非在所有高血压患者中均有效。第二，该研究可能选择了适合进行RDN治疗的人群。在美敦力Symplicity系列研究中有较高比例的患者血压对RDN无应答，而Spyral HTN OFF_MED研究中则有近四分之三的受试者血压下降，提示该研究的入选指征正在向适合行RDN的患者群体靠近。众所周知，RDN治疗高血压的前提条件是高血压与肾交感神经兴奋有关。由于目前还没有好的方法评估患者肾交感神经的兴奋性，这就使得适合行RDN治疗的患者难以被准确识别，在实际临床工作中只能选择交感神经整体较为兴奋的患者[6]。评价整体交感神经的兴奋性，主要有几个可操作的标准。首先是年龄应相对较小，Spyral HTN OFF_MED研究中RDN组受试者平均年龄为56岁，相比于之前的研究明显降低。其次是基础心率应较快，该研究通过动态心电图评估显示，整体受试者的平均心率超过70次/分，RDN组的平均心率为72次/分，数值较以前的研究高。第三，该研究重视入选舒张压高的患者。因为单纯收缩期高血压往往意味着血管重构更严重，与收缩压及舒张压均高的受试者相比，单纯收缩压升高的患者在RDN术后血压下降往往不明显。因此，Spyral HTN OFF_MED研究的入选标准规定，受试者的诊室舒张压应≥90mmHg。因此，笔者认为适宜RDN治疗的高血压人群应具备高交感兴奋性的一般特征，即(1)中青年且高血压持续Ⅱ～Ⅲ级；(2)舒张压≥90mmHg；(3)基础静息心率≥70次/分[7]。

另一个需要关注的问题是消融器械。Spyral HTN OFF_MED研究中使用的消融导管为美敦力多极射频消融导管。该导管上有4个电极以90度的间隔均匀分布在螺旋型电极环的4个象限中，释放于肾动脉后自动恢复为螺旋形[4]。由于其直径较肾动脉大，径向支撑力使电极贴壁良好、固定可靠、能量传输稳定、并能抵抗肾动脉痉挛，可克服之前Symplicity系列研究所使用的单极消融导管受呼吸影响大、贴壁旋转困难、四象限消融不充分等缺点。在消融部位方面，该研究在肾动脉主干和分支都进行了消融，平均每侧肾脏为22个点，分支平均13个点。提出分支消融是基于肾交感神经和肾动脉的解剖特征，肾交感神经呈藤绕式分布在肾动脉的外膜，随着肾动脉直径逐渐变细，神经纤维离血管内膜就越近，进行分支消融有可能用更低的能量即可损坏更多的神经纤维，使消融效果更好[8]。该研究采用了主干加分支的消融方式，总能量(22×6×60=7920W·s)较以前单极导管传递的能量(6×8×120=5760W·s)增加了约37.5%，这样做的目的就是希望通过传递更多的能量到肾交感神经，破坏更多的神经纤维。但增加消融点数和能量总和是否对肾动脉的解剖和组织学产生中远期影响，仍需要时间进一步随访观察来证实。

总之，虽然Spyral HTN OFF_MED研究结果表明，RDN治疗后血压降幅具有统计学意义，但由于该研究样本量有限，随访时间较短，也很难进行亚组分析以及回归分析，因此仍不能太乐观。未来需要扩大样本量，进一步延长随访时间，从而获得更加真实可靠的结果。目前我国正在进行一项研究使用Iberis多电极肾动脉射频消融导管系统用于治疗原发性高血压，通过前瞻性、多中心、盲法、随机对照试验(Iberis_HTN，ClinicalTrials.gov number,NCT02295683)[9]研究其安全性、有效性，该研究拟入组204例，固定降压药，在RDN后3个月和6个月评价结果，有望进一步验证Spyral HTN OFF_MED研究的结论。

[1]Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter_based renal sympathetic denervation for resistant hypertension： a multicentre safety and proof_of_principle cohort study[J]. Lancet,2009,373(9671):1275-1281.

[2]Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment_resistant hypertension (The Symplicity HTN_2 Trial): a randomized controlled trial[J]． Lancet,2010,376(9756):1903-1909.

[3]Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW,et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension[J]. N Engl J Med,2014,370(15):1393-401.

[4]Townsend RR, Mahfoud F, Kandzari DE, et al. Catheter_based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN_OFF MED): a randomised, sham_controlled, proof_of_concept trial[J]. Lancet,2017,390(10108):2160-2170.

[5]Kandzari DE, Kario K, MahfoudF, et al. The SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program: Rationale and design for studies of renal denervation in the absence (SPYRAL HTN OFF_MED) and presence (SPYRAL HTN ON_MED) of antihypertensive medications[J]. Am Heart J,2016,171(1):82-91.

[6]董徽,蒋雄京.去肾脏神经仍是治疗顽固性高血压有希望的方法[J].中华高血压杂志,2014,22(11):1018-1020.

[7]蒋雄京，熊洪亮.去肾交感神经治疗高血压的再思考与阜外经验[J].心脑血管病防治,2016,16(5):329-332.

[8]Fengler K, Ewen S, H?llriegel R, et al. Blood pressure response to main renal artery and combined main renal artery plus branch renal denervation in patients with resistant hypertension[J]. J Am Heart Assoc,2017,6(8):e006196.

[9]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02295683?cond=Iberis_HTN&rank=1.