恩替卡韦联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

王利平，高有方

(亳州市人民医院感染科，安徽 亳州 236800)

目前世界范围内乙型肝炎病毒(HBV)携带者约有3.5～4.0亿，每年全世界大约有200万人死于肝硬化、肝衰竭以及肝癌等[1]。2006年我国流行病学调查发现，乙肝表面抗原阳性携带率为总人口的7.18%，约有9 300万HBV携带者，其中有3 000万为慢性乙型肝炎(CHB)患者[2]，这些患者迫切需要安全有效的治疗方案。有研究显示，恩替卡韦联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎效果显著，明显优于单用恩替卡韦[3]。故本研究探讨恩替卡韦联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎的临床疗效，现进行报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2011年10月至2014 年8月亳州市人民医院门诊和住院收治的慢性乙型肝炎患者58例，诊断标准符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]。HBeAg阳性半年以上，HBV DNA定量≥1.0×105拷贝/毫升，而ALT超过参考值上限2倍且低于参考值上限10倍。患者临床表现为全身乏力、恶心、肝功能受损、肝区疼痛等；病程1～14年，平均(6.4±3.1)年；入选病例均排除合并其他病毒性肝炎；排除肝癌，失代偿晚期肝硬化，自身免疫性、酒精性肝病和严重心血管、内分泌、神经系统等疾病，并且未用过抗病毒药物与免疫调节药物治疗。根据治疗方案，采用随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组29例。观察组中男15例，女14例；年龄16～65岁。对照组中男14例，女15例；年龄14～66岁。两组患者的性别、年龄、一般资料具有可比性，差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者对本研究充分知情，并签署知情同意书，同时本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组患者给予恩替卡韦分散片(正大天晴药业有限公司)，0.5 mg 口服1次/天，疗程为48周；观察组在口服恩替卡韦的基础上联合胸腺肽α1(迈普新，成都地奥集团)皮下注射，每次1.6 mg，每周2次，连续用药48周。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗4、12、24、48周血清ALT、AST复常率以及HBsAg、HBeAg、HBeAg/HBeAb血清学转换率HBV DNA阴转率等指标。ALT参考范围为5～40 U·L-1，AST 参考范围为8～40 U·L-1；HBsAg﹤0.18 μg·L-1，HBeAg﹤0.5 EIU·mL-1；HBV DNA﹤1.0×103Lg拷贝·mL-1可视为转阴。HBV DNA定量检测：采用荧光定量PCR扩增仪(罗氏公司)，按试剂盒(深圳匹基公司提供)说明书操作。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的ALT、AST、HBsAg、HBeAg、HBV DNA基线特征及治疗4、12、24、48周进行比较

两组患者治疗前ALT、AST、HBsAg、HBeAg、HBV DNA及治疗4、12、24周的水平均差异无统计学意义(P>0.05)，48周时两组的AST及HBsAg差异无统计学意义(P>0.05)。但观察组治疗48周时的ALT、HBeAg、HBV DNA水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组病例治疗48周结束时ALT、AST及病毒学应答指标比较

观察组48周的HBV DNA、HBeAg阴转率及HBeAg/HBeAb血清学转换率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。ALT、AST、HBsAg阴转率也较对照组高，但两组的HBsAg阴转率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 两组CHB患者的基线特征及治疗4、12、24、48周疗效比较

注：两组比较，aP<0.05；和T1时间点比较，bP<0.013。

表2 两组治疗48周ALT、AST及病毒学应答比较/例(%)

2.3 两组患者的不良反应

两组患者用药后3周，观察组中出现1例患者恶心、呕吐，1例出现双下肢皮疹，给予对症处理后好转，期间未停用抗病毒药物；其余患者未见明显不良反应，均完成48周治疗。

3 讨论

当前CHB 的治疗主要包括抗病毒和免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化及对症治疗等措施。鸟嘌呤核苷类似物恩替卡韦因其对于HBV DNA复制的抑制作用优于其他核苷类药物，被临床认为是核苷类似物中抗病毒最强的化合物而普遍应用于临床实践中[5]，并已取得可观的疗效。胸腺肽因能增强免疫功能，可在一定程度上弥补恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎中免疫调节功能不足的缺点。Carey等[6]研究发现可以通过抗病毒联合免疫调节剂治疗来打破慢性乙型肝炎的免疫耐受，那么是否联合免疫调节剂进行治疗是值得思考的。

胸腺肽α1作为免疫调节剂已经应用在各种疾病的治疗中，这就包括慢性乙型肝炎，它是一种针对T细胞的免疫增强剂，可促进细胞毒性T细胞及自然杀伤细胞分化和成熟，并可促进病毒感染细胞表达抗原，有利于乙型肝炎病毒的清除，并且改善纤维化[7]。牛卫理[8]研究发现，恩替卡韦联合免疫调节剂治疗慢性乙型肝炎可显著提高HBeAg阴转率和HBeAg/抗HBe早期转换率，其效果明显优于单独使用其中一种药物。实现HBsAg清除/血清学转换与慢性乙型肝炎患者的长期预后改善密切相关，Kim等[9]的研究显示发现HBsAg血清学转换者比无转换者肝癌的发生风险降低87%。既往研究中，卢天虎等[10]报道HBsAg 转阴率在恩替卡韦联合胸腺肽α1组为17%,在单用恩替卡韦组为8.5%,P>0.05,差异无统计学意义。程凯亮等[11]研究指出，恩替卡韦组HBsAg年清除率为0.47%，相比较干扰素清除率较低。本研究显示HBsAg阴转率观察组为10.34%,对照组3.4%，差异无统计学意义 (P>0.05)。白雪松等[12]研究指出，恩替卡韦联合胸腺肽α1能明显降低肝纤维化指标透明质酸酶、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原和Ⅲ型前胶原，改善肝纤维化。侯彦亭等[13]研究显示，核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒达标后停药序贯胸腺肽α1治疗可以减少达标后停药的复发率。目前就联合用药方面，二者联合应用时其实验室监测指标结果各个研究报道不一，尚无严格的系统评价综合分析二者联合应用的价值，故本文对恩替卡韦联合胸腺肽α1的研究进行报道。

本研究结果经统计分析显示，恩替卡韦联合胸腺肽α1治疗4、12、24周，ALT、AST、HBsAg、HBeAg、HBV DNA呈逐渐下降趋势，但均差异无统计学意义，可能与本实验疗程短有关。治疗48周时，观察组患者HBeAg阴转率、HBV DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg/HBeAb血清学转换率较单用恩替卡韦组明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)，两组的HBsAg阴转率差异无统计学意义(P>0.05)。此研究证实恩替卡韦联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎能明显提高患者HBeAg阴转率、HBeAg/HBeAb血清学转换率、HBV DNA 阴转率，疗效较满意，这与武任桃[14]的研究结果一致。

综上所述，恩替卡韦联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎能明显提高患者HBeAg阴转率、HBeAg/HBeAb血清学转换率、HBV DNA 阴转率，疗效较好，且不良反应少，安全性高。当然，本实验的样本量小且疗程短，仍需要进行大样本及长疗程的进一步深入研究。

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