不同剂量替米沙坦治疗老年扩张型心肌病的临床分析

扩张型心肌病(DCM)是一种以左心室和(或)双心室扩大伴心肌收缩功能障碍为主要特征的原因不明的心肌疾病,也是导致心力衰竭的主要病因之一。我院老年DCM占同期住院的所有DCM的78%。该病的主要特征是一侧或双侧心腔扩大,心肌收缩期泵功能障碍,出现充血性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞,甚至发生心源性猝死[1]。其神经内分泌系统变化特点是交感神经系统兴奋性增强以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、内皮功能受损,进而导致心肌重构。因此可以通过抑制RAAS的活性,减缓心肌重构的发生甚至是逆转心室重构。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在受体水平上可以高选择、高效地阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)的结合,从而阻断AngⅡ介导的生物学效应,包括阻止左心室肥大(LVH)的发生[2-3]。目前研究多集中在常规剂量ARB治疗DCM,但大剂量ARB的应用在临床中鲜有报道,本研究旨在研究大剂量替米沙坦治疗DCM的效果,并观察其对心脏重构及心功能的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取我院2012年3月至2016年5月老年DCM住院病人87例,其中男40例,女47例。所有病人均为射血分数(EF)降低的心力衰竭(HF-REF)(EF≤45%),按纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级,Ⅱ级22例,Ⅲ级48例,Ⅳ级17例。应用随机数字表,分为2组，常规剂量组42例,其中男24例,女18例,年龄60～78岁,平均(65±9)岁;大剂量组45例,其中男25例,女20例;年龄6l～77岁,平均(68±10)岁。入选标准:入选前未服用ARB或ACEI类药物;NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级,诊断标准符合1995年WHO/IS-FC关于心肌病的定义和诊断标准,排除其他可查见病因的器质性心脏病,并排除严重肝、肾功能不全病人。本研究经过我院伦理委员会批准,并且取得病人书面知情同意书。2组在年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、心肌梗死等一般资料方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组病人一般资料比较(n,%)

1.2 方法 2组均给予常规纠正心力衰竭治疗(β受体阻滞剂、利尿剂、螺内酯等)。治疗前心功能Ⅳ级病人,加用强心、利尿剂，心功能Ⅱ～Ⅲ级后(平均2～4 d)加服β受体阻滞剂。常规剂量组在常规治疗基础上给予替米沙坦常规剂量40 mg/d治疗;大剂量组给予大剂量替米沙坦160 mg/d治疗[1]。各组用药期间不加用其他ACEI/血管紧张素转换酶抑制剂(ARB)类药物,只要病人不出现严重肾功能衰竭及低血压等不可接受的不良反应,连续服药6个月。

1.3 观察指标 治疗前及治疗6个月时采用心脏彩色超声心动图检测左室舒张末内径(LVDd)、左室收缩末内径(LVDs)、舒张期室间隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW)、左心房内径(LA),左室射血分数(LVEF)。所有入选病人进行胸超声心动图检查，由同一位经验丰富的超声医师完成。为防止偏倚,2组病人对超声医师单盲。超声仪器选择荷兰飞利浦7500,探头频率3.5 MHz。LVEF应用辛普森法评估。

1.4 疗效评价 按NYHA心功能分级评判:显效:心功能改善达2级;有效:心功能改善达1级;无效:心功能无改善或加重。

2 结果

2.1 NYHA心功能变化 2组病人心功能均得到改善,常规剂量组有效率为80.95%,大剂量组有效率达93.33%,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 2组病人治疗6月时疗效的比较(n)

注:与常规剂量组比较,*P<0.05

2.2 超声心动图指标的变化 2组治疗6个月后LVDd、LVDs、LVPW均明显下降(P<0.05),LVEF较前明显增加(P<0.05),IVS、LA无显著改变(P>0.05);治疗6个月后大剂量组LVDd、LVDs、LVEF较对照组改善更显著(P<0.05),见表3。

表3 2组病人治疗前后心脏超声各指标变化的比较

注:与治疗前比较,*P<0.05;与常规剂量组比较,△P<0.05

2.3 不良反应情况 大剂量组出现4例血钾一过性增高,给予增加利尿剂后血钾恢复,故未停用替米沙坦;1例治疗过程中血压稍低(平均95/60 mmHg)，亦未停服替米沙坦;常规剂量组在观察期间未见不良反应。

3 讨论

DCM是一类以左心室或双心室扩大伴收缩功能障碍为特征的心肌病。临床表现为心脏扩大、心力衰竭、心律失常、血栓栓塞和猝死。导致心力衰竭的两个关键过程,一是心肌细胞的死亡(坏死、凋亡、自噬等),如急性心肌梗死、重症心肌炎;二是神经内分泌系统的过度激活,其中RAAS和交感神经过度兴奋起着主要作用[1]。当机体内AngⅡ水平升高时,它与AT1结合,可在三磷酸肌醇和甘油三酯的作用下,激活蛋白激酶(PKC),使一些必需的转录因子磷酸化,促发转录和合成新的收缩蛋白,促进心室肥厚[4];心室肥厚又会加重心力衰竭病人的交感神经系统、RAAS、细胞因子系统、下丘脑-脑垂体系统的激活[5],可引起额外的心肌损伤,进一步抑制心功能,激发心肌肥厚、细胞凋亡、心肌纤维化、心室重构,导致恶性循环。目前治疗慢性心力衰竭的关键是阻断神经内分泌系统的过度激活,逆转心脏重构。ARB可以阻断AT1结合,从而阻断和改善因AT1过度兴奋所导致的不良作用,如血管收缩、水钠潴留、组织增生、胶原沉积、细胞坏死和凋亡等,这些机制在心力衰竭的发生发展中都起着重要作用[1]。本研究大剂量组中,替米沙坦加量至160 mg/d,常规剂量组选择40 mg/d,2组6个月后各指标均有显著改善,但大剂量组改善更显著(P<0.05)。HEAAL研究提示:对于射血分数降低的心力衰竭病人,将任一种ARB剂量达到其最大程度,病人的获益均最大[6]。本研究结果与HEAAL研究结果是一致的。

替米沙坦片是特异性AngⅡ受体拮抗剂,对其他受体无亲和力。替米沙坦可选择性与AT1受体结合,抑制AngⅡ-AT1受体,阻断RAAS和交感神经活性[7],且该结合作用持久。此外,替米沙坦对AT1的亲和力是对AT2的3000倍,且不与其他激素受体和离子通道结合或产生阻断作用,故替米沙坦不影响血管紧张素转换酶活性或AngⅡ受体的其他亚型[8]。另外,替米沙坦还具有心、肾保护作用[9]。因此在DCM病人中提倡尽早使用大剂量替米沙坦治疗。但大剂量替米沙坦治疗DCM的长期疗效,有待进一步临床观察。同时对于射血分数保留的心力衰竭病人,大剂量替米沙坦是否有效,也需要我们进一步研究。

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