阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清HIF-1α和VEGF水平及其与血压的关系

曹悦鞍，盛晓燕，李丽华，田力，彭朝胜

（1.中国人民解放军海军总医院 特需医疗部，北京 100048；2.南昌三三四医院 内科，江西 南昌 330024）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是继发性高血压的独立危险因素，其并发高血压的发病机制非常复杂。其中，低氧状态下导致的氧化应激和炎症反应增强，可能是引起高血压的原因之一[1-2]。低氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）作为1种机体缺氧应答的调控因子，可诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）生成增多及其受体高表达。VEGF能促进血管内皮细胞增殖及胶原酶表达，具有促进新生血管生成和调整血管构成的作用[3]。本研究旨在观察不同程度OSAHS患者血清HIF-1α和VEGF水平及探讨其与血压的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月-2016年10月海军总医院特需医疗部住院或门诊就诊，经多导睡眠监测仪（polysomnography，PGS）诊断为OSAHS的患者80例，OSAHS符合OSAHS诊治指南（2011年修订版）的诊断标准。其中，男性62例，女性18例；年龄45～69岁，平均（59.3±10.2）岁。排除标准：高血压病、糖尿病、严重心脑血管并发症、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭及肿瘤等疾病。另选取同期年龄相匹配的50例健康志愿者[睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypoventilation index，AHI）＜5次/h]作为对照组。其中，男性37例，女性13例；年龄45～67岁，平均（58.1±10.5）岁。所有入选者均行动态血压(ambulatory blood pressure，ABP)监测，并记录病史，根据所测的身高和体重，计算体重指数（body mass ndex，BMI），BMI=体重/身高2（kg/m2）。本研究通过本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 24 h ABP监测ABP采用90207型无创便携式ABP监测仪（美国Spacelabs Medical公司）连续监测24h，日间（6：00～21：59）间隔20 min、夜间（22：00～5：59）间隔30 min测量血压1次，所得有效数据＞85%，否则重测。分析日、夜平均收缩压 [（day mean systolic blood pressure，dSBP）、（night mean systolic blood pressure，nSBP）]和日、夜平均舒张压 [（day mean diastolic blood pressure，dDBP）、（night mean diastolic blood pressure，nDBP）]。

1.2.2 睡眠呼吸监测PSG采用多导睡眠呼吸监测分析系统Embletta 9记录仪（英国Embla公司）。检查当天不饮酒、不饮浓茶及咖啡等兴奋性饮料，不服用对睡眠有影响的药物。仪器由专人佩戴和全程监控，于每晚10时起进行≥7 h的PSG监测，记录心率、动脉氧饱和度、体位及胸壁运动等情况以及呼吸暂停和低通气次数。所有记录数据均由计算机自动分析、统计最后结果经人工校正，并统计AHI。

1.2.3 OSAHS诊断标准[4]主要根据病史、体征及PSG监测结果进行诊断。临床有典型夜间睡眠时打鼾和呼吸不规律、白天过度嗜睡者。PSG监测提示每夜7 h睡眠中呼吸暂停及低通气反复发作≥30次或AHI≥5即可诊断OSAHS。其中，呼吸暂停是指睡眠过程中口鼻呼吸气流完全停止＞10 s；低通气是指呼吸气流强度较基础水平降低＞50%，并伴有血氧饱和度较基础水平下降≥4%。根据AHI水平将OSAHS分为轻、中、重度：5～15次/h为轻度、16～30次/h为中度；＞30次/h为重度。

1.3 实验室检测

所有入选者均空腹12 h后，取早晨静脉血，于30 min内以3 000 r/min离心15 min，取上层血清置于-80℃冰箱冷冻保存。采用酶联免疫吸附法测定血清HIF-1α和VEGF含量，操作方法参照人检测系统说明书进行，试剂盒由北京北方生物技术研究所生产。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验或方差分析；相关性分析用Pearson法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

两组BMI和日间血压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；OSAHS组的夜间血压（nSBP、nDBP）、血清HIF-1α及VEGF水平均高于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 OSAHS患者不同程度HIF-1α、VEGF水平比较

各组日间血压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。随着AHI增加，OSAHS组患者夜间 血压逐步升高，重度组nSBP、nDBP高于轻度组和中度组（P＜0.05）；中度组nDBP高于轻度组（P＜0.05）；血清HIF-1α、VEGF水平随着OSAHS程度加重依次升高。见表2。

2.3 OSAHS组 AHI与血清HIF-1α、VEGF、nSBP、nDBP相关性分析

AHI与HIF-1α和VEGF水平呈正相关（r=0.704和0.696，P=0.004和0.007）；与NSBP和nDBP水平呈正相关（r=0.671和0.606，P=0.004和0.008）。

2.4 OSAHS组血清HIF-1α、VEGF水平与nSBP、nDBP相关性分析

血清HIF-1α水平与nSBP和nDBP水平呈正相关（r=0.742和0.761，P=0.009和0.005）；血清VEGF水平与nSBP和nDBP水平呈正相关（r=0.702和0.711，P=0.002和 0.009）。

表1 两组临床资料比较

表2 OSAHS患者不同程度HIF-1α、VEGF水平比较

3 讨论

大量临床研究结果证实，OSAHS患者体内的炎症因子水平高于健康人群。相关系统评价结果也证实，与对照组比较，OSAHS患者的多项炎症因子水平均有不同程度增高[5-6]。此外，大规模前瞻性队列研究结果提示，炎症贯穿高血压发生、发展的整个过程，炎症因子可作为高血压的独立预测因素[7]。

有研究显示，OSAHS患者夜间反复发作的低氧状态可导致持续性氧化应激及炎症激活，细胞合成的HIF-1α持续增加，并进一步诱导VEGF生成增多及其受体的高表达，继而导致异常新生血管形成，促进动脉粥样硬化的进展和高血压的发生、发展[8-9]。表明OSAHS患者夜间血压升高可能与HIF-1α、VEGF增加有关。

中国阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压临床诊断和治疗专家共识指出[10]，呼吸暂停相关性高血压发生机制复杂，血压表现呈多样性。可表现为血压持续升高，清晨高血压或夜间高血压，睡眠时血压的水平与低氧程度有相关性。本研究显示，即使OSAHS患者在临床未被诊断为高血压病，也显示其存在24 h ABP节律异常，并以夜间血压升高为主，表现为非杓型或反杓型的ABP节律。

综上所述，对OSAHS患者应积极行24 h ABP检测，并对OSAHS相关高血压的发病机制进行深入的基础研究。而纠正引起OSAHS的基础疾病和针对OSAHS的病因治疗能取得良好的临床效果。

参 考 文 献：

[1] SANCHEZ-ARMENGOL A, VILLALOBOS-LÓPEZ P,CABALLERO-ERASO C, et al. Gamma glutamyl transferase and oxidative stress in obstructive sleep apnea: a study in 1744 patients[J]. Sleep＆Breathing, 2015, 19(3): 1-8.

[2] 宋海峰, 李南方. 炎性因子与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的睡眠结构紊乱[J]. 医学综述, 2009, 15(9): 1301-1303.

[3] LICHT T, KESHET E. Delineating multiple functions of VEGF-A in the adult brain[J]. Cell Mol Life Sci, 2013, 70(10): 1727-1737.

[4] 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2012, 35(1): 9-12.

[5] 高爱武, 高淑磊, 田玉静, 等. 血清ox-LDL、PON和CuZnSOD在OSAHS患者体内变化的意义[J]. 临床军医杂志, 2012, 40(5):1222-1224.

[6] 魏建军, 张希龙, 李翀. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者炎症因子与高血压的相关性[J]. 内科理论与实践, 2009, 4(5):404-407.

[7] NADEEM R, MOLNAR J, MADBOULY E M, et al. Serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea: a metaanalysis[J]. J Clin Sleep Med, 2013, 9(10): 1003-1012.

[8] WILLIAMS A, SCHARF S M. Obstructive sleep apnea,cardiovascular disease and inflammation-is NF-κB the key[J] Sleep Breath, 2007, 11(2): 69-76.

[9] ZHAO Q, EGASHIRA K, INOUE S, et al. Vascular endothelial growth factor is necessary in the development of arteriosclerosis by recruiting/activating monocytes in a rat model of long-term inhibition of nitric oxide synthesis[J]. Circulation, 2002, 105(9):1110-1115.

[10] 中国医师协会高血压专业委员会, 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组. 阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压临床诊断和治疗专家共识[J]. 中国实用内科杂志, 2013, 33(10): 785-789.