儿童原发性心肌病的临床特点及影响预后的相关因素

郭 安

儿童原发性心肌病的临床特点及影响预后的相关因素

郭 安

目的回顾性分析医院诊治的原发性心肌病，探讨其临床特点及影响预后的相关因素。方法对1997-01至2016-12我院收治的125例原发性心肌病患儿的临床表现、辅助检查(实验室检查、胸片、心电图、超声心动图等)等资料进行回顾性分析，同时对2007—2016年收治的扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)患儿进行随访，分析影响DCM预后的相关因素。结果125例原发性心肌病中， 1岁以内发病73例(58.4%)，限制型心肌病(restrictivecardiomyopathy,RCM)见于1岁以上患儿。DCM、左室致密化不全(noncompaction of ventricular myocardium, NVM)、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患儿多数有心脏、肺部病理性体征，常合并肝大；RCM主要表现为右心力衰竭导致的体循环淤血的系列临床表现。DCM、NVM超声心电图的结果显示LVEDD-Z明显增高，RCM的LAD-Z最大，其次DCM、NVM，而HCM的LAD-Z减小，DCM、NVM、EFE的EF-Z、FS明显降低，HCM、RCM的EF-Z、FS未见明显降低。随访近十年19例DCM，死亡患儿发病年龄、死亡年龄、疾病病程中位数分别是60.3个月、63.8个月和8.0个月，主要死因是顽固性心力衰竭及恶性心律失常。结论DCM是最常见的心肌病类型；好发年龄是1岁以内，男多于女；cTnI、NT-proBNP、LVEDD-Z增加；顽固性心力衰竭及恶性心律失常是主要死因。

原发性心肌病；扩张型心肌病；临床特征；临床评分

原发性心肌病主要分为扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)、限制型心肌病(restrictivecardiomyopathy,RCM)、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)。 国外报道小儿原发性心肌病年发病率为1.13/10万，在儿童心脏病中约占1%,虽然总体发病率并不高，但其多数预后差[1]，是儿童心力衰竭及心脏移植最常见的原因之一[2]。目前对这类患儿临床预后客观评估的资料较少，这可能会影响早期选择有效的治疗方案和病情恶化时的预处理。本研究对我院近20年诊治的原发性心肌病进行回顾性分析，探讨其临床特点，为临床评估、处理和转归判断提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取1997-01至2016-12我院收治入院的125例原发性心肌病患儿。纳入标准：符合2008年欧洲心脏病学会(ESC)原发性心肌病诊断标准，心肌结构和功能异常的心肌病变，除外由冠心病、高血压、瓣膜病和先天性心脏病等引起的心肌功能异常。患者年龄≤18岁。原发性心肌病的分类和诊断标准依据2008年ESC制定的原发性心肌病诊断分类标准，本研究收集的心肌病分为5类，分别为DCM、HCM、RCM、ARVC、UC(NVM和EFE)。需要特殊说明的是，1995年WHO及国际心脏病学会联合会(WHO/ISFC)原发性心肌病诊断标准中它还是在原发性心肌病的范畴，2008年ESC的心肌病分类中未纳入这类心脏病。由于笔者的病例收集涵盖了20年，且婴儿时期EFE是较常见的心脏疾病，所以EFE也纳入本研究，以观察这类疾病的概况。1995年WHO/ISFC原发性心肌病诊断标准中没有EFE的具体的诊断标准内容，本研究延用了1980年九省市心肌炎协作组修订的EFE诊断标准。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 调取125例患儿住院期间的实验室检查项目，主要包括心肌损害标志物心房钠尿肽前体(NT-proBNP)、肌钙蛋白(cTnI)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、肠道和呼吸道部分病毒检测结果、血串联质谱(包括血氨基酸、肉碱、酰基肉碱)、尿串联质谱(尿有机酸)等。

1.2.2 辅助检查 纳入项目包括标准化超声心动图结果、胸部X线片、心电图(可以是多次)，部分患儿有动态心电图(Holter)、心脏磁共振(CMR)、加强显影的心脏CT等。

1.2.3 心功能评估 改良ROSS评分标准[5]： 适用于年龄≤14 岁患儿。NYHA心功能分级： 对于14 岁以上患儿心功能评估采用美国纽约心脏病学会(NYHA)制定的心功能分级

1.2.4 正常参考值 肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)<0.01 ng/ml, 肌酸激酶(CK)25～200 U/L，肌酸激酶同工酶(CKMB)<25 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)114～240 U/L，NT-proBNP0～125 pg/ml。儿童体表面积(m2)= 0.094×106×0.701 W，W为体重(kg)[6]。采用2006年复旦大学附属儿科医院邓海燕等报道的超声心动数据作为正常儿童的参考数值。

1.2.5 随访 由于1995—2004年的病例跨越年代较久，前10年所留住址电话信息改变太大，已经无法回访。近 10 年HCM病例数少，回访的失去率太高，仅随访到3例，无法计算。我们仅回访了近20年的DCM患儿预后情况。通过电话和连续的电子病历进行回访。临床综合评分项目的选择和引入依据临床经验、近20年我院的病例汇总、文献报道有较多证据和阳性评价结果。对可能影响DCM预后的因素赋予相应分值，通过评分累加方法，评估DCM患儿预后情况。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行数据分析。组间比较采用χ2检验、方差分析及秩和检验；对个体总分和生存情况行Spearman相关分析；本研究所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 各种心肌病占比情况 共收纳125 例心肌病患儿，DCM和HCM在心肌病分布中占最多，分别为54.4%和22.4%；其他依次为EFE14例(11.2%)，NVM心肌病10例(8.0%)，RCM5例(4.0%)，ARVC病例数0例。

2.2 住院患儿各类心肌病的地域、年龄和性别相关分布 如表1所示，性别分布在各种心肌病之间无统计学差异。心肌病发病年龄<5岁发病居多，DCM和HCM大多1岁以内发病，RCM则主要在1岁以后发病。1997—2006年的DCM、HCM和EFE病例数多于2007—2016年；而NVM则反之，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 125例患儿各类心肌病年龄和性别相关分布 (n；%)

2.3 临床症状与体征 住院患儿首先出现呼吸道症状，其次为消化道症状，然后是心血管症状、尿少、多汗、活动耐量下降。DCM、NVM、HCM患儿查体多有病理性心脏、肺部体征及肝脏肿大的异常体征，RCM患儿体循环淤血体征更加明显(表2)。

表2 125例患儿五种心肌病的症状发生频率分析 (n；%)

2.4 实验室检查 cTnI平均值(0.57±1.36) ng/ml， CK平均值(326.55±431.69)U/L， CKMB平均值(39.30±45.30)U/L， LDH平均值(550.94±913.49)U/L，NT-proBNP平均值(16 219.41±12 798.84 )pg/ml，上述五种指标平均值均大于正常值。21例受检患儿均未见明显的氨基酸、肉碱、酰基肉碱、有机酸等代谢异常。肝功能异常15例，凝血功能异常5例。27例行肠道病毒检测，4例(8.9%)肠道病毒抗体阳性；9例患儿受检柯萨奇病毒IgM抗体，2例(22.3%)阳性。43例患儿痰病原学检查：痰液副流感病毒2例(4.6%)，呼吸道合胞病毒4例(9.2%)，支原体3例(7%)，衣原体1例(2.3%)。32例痰细菌培养中有15例(46.9%)阳性。因为部分患儿没有接受检测，无法进行统计学分析。

2.5 心电超声检查 房室增大、心肌劳损在上述心肌病中所占比例较大，DCM、NVM多伴发心律失常，病例统计中，室性期前收缩、室性心动过速80%以上集中于DCM。DCM、NVM患儿的LVEDD-Z值较HCM、RCM患儿相比明显增大，差异有统计学意义。RCM患儿的LAD-Z最大，其次为DCM、NVM患儿，而HCM患儿的LAD-Z减小。DCM、NVE、EFE患儿的EF-Z、FS明显降低，而HCM、RCM患儿未见明显降低(表3)。

2.6 超声心动图 比较DCM患儿入院时的心功能分级。可见随着心功能不全加重，LVEDD-Z、LAD-Z 增大，EF-Z、FS降低(表4)。

2.7 随访 DCM共19例通过电话或者查阅病例随访，随访截至2016-12-29，平均随访时间为(15.26±14.43)个月，2例(10.5%)失访。其余17例中6例(35.3%)死亡，死亡患儿发病年龄、死亡年龄、疾病病程中位数分别是 60.3个月、63.8个月和8.0个月，死因为顽固性心力衰竭和致死性心律失常等。

表3 不同类型心肌病患儿心脏超声结果及心电检查异常表现频率 [(n;%)；

表4DCM不同心功能分级的各指标情况

项目Ⅰ级(n=11)Ⅱ级(n=19)Ⅲ级(n=25)Ⅳ级(n=13)FP住院时间(月)57.36±60.4922.45±33.4234.30±37.9176.46±69.753.810.014LVEDD-Z3.14±3.655.68±1.995.88±1.926.57±3.293.730.016LAD-Z1.38±2.132.46±2.002.84±2.363.56±2.811.630.019EF-Z-3.30±1.85-6.40±3.65-7.34±3.66-10.88±3.735.770.002FS26.43±4.4721.86±5.9019.25±5.7214.46±4.216.250.001

表5 扩张型心肌病生存时间的单因素Cox回归模型分析

注：OR表示危险度，值越高，代表危险性大；P<0.05为差异有统计学意义

3 讨 论

国外研究报道，儿童心肌病中DCM(50.0%～58.6%)和HCM(25.5%～42.0%)比例最大[3]。我国有专家报道心肌病构成比中DCM为55.2%，HCM为23.6%[4]。本研究发现，我院儿童原发性心肌病125例患儿中，DCM 67例(55%)，HCM 27例(22%)，其他较少。基本与文献[3，4]报道一致。本研究发现，我院儿童原发性心肌病患儿男女比例为1.4∶1，HCM及UCM中男孩所占比例明显增大，分别是58.8%和57.1%。与文献[5]报道男孩发病率大于女孩，每10万儿童中两者相比为1.32vs0.92，基本一致。提示临床应该从分子生物学水平加强对儿童心肌病的病因学研究，如果在孕期能查出异常，可以减少儿童原发性心肌病患儿的出生率或早期诊治率，从而降低发病率和病死率。

本研究显示，2007—2016年原发性心肌病病例数较1997—2006年明显减少，DCM和HCM尤著，而RCM和NVM则增多。笔者考虑原因可能有：(1)近年来，对心肌病的认识不断提高，超声心电图、心脏MRI等诊断技术普及，并开展相关基因检测等，心肌病诊断水平不断提高，误诊率降低，且越来越多的心肌病病因明确。(2)各级医院医疗诊治水平提高，截留患者增多，从我院收住情况来看，86%的患者因为病情危重表现为心力衰竭入院。医疗水平的整体提高使患者早期在当地医院就医，心肌病和心力衰竭得到早期救治。利用中国知网检索我国1997—2016年心肌病相关文献，文献报道数量由1997—2006年的400余篇增至2007—2016年1500余篇，从文献报道率可以窥视一斑。近10年RCM和NVM病例数增多，多由于临床对这两种疾病认识、检出、诊断水平提高[7]。本院收治的住院患者在2008年前NVM的病例数是0例。而RCM和缩窄性心包炎过去很难鉴别，目前通过超声心动图、CT和MRI等影像学手段，能较准确地测定心包厚度；而且一些相关的实验室诊断，如NT-proBNP也为鉴别诊断提供了有价值的证据。

本研究发现，儿童心肌病临床表现多样，很少有像成人以心血管病为主要原因发病，本研究80%以上患儿以呼吸道症状、消化道症状就诊，DCM、NVM、HCM患儿查体多有心脏、肺部病理体征及肝脏肿大，RCM主要表现为右心力衰竭导致的体循环淤血。查体和辅助检查表现出明显的心功能不全表现。临床症状和体征、辅助检查分离是儿童心肌病的特征。故临床工作中，若患儿有呼吸道、消化道症状表现，需要仔细查体，询问病史，在除外先心病等后，如果患儿出现心脏、肺部及肝脏肿大同时出现病理表现的“三联征”，需要高度警惕心肌病。心脏彩超、心电图、cTnI、NT-proBNP等检查对这类患者的鉴别诊断有不可缺少的诊断意义。

Krackhardt等[6]报道，NT-proBNP是非缺血性心肌病患者心肌特异性标志物，可以强有力、独立地预测预后，能预测心功能分级及EF水平。有研究表明，发病初期血浆NT-proBNP水平不能反映DCM预后，诊断后第3个月血清NT-proBNP≥681 pg/ml的患儿发生严重左心力衰竭或者终点事件概率大，NT-proBNP可作为长期治疗与管理的监测指标[8]。因此，NT-proBNP对于不良心血管事件具有预测及诊断价值，也是管理抗心力衰竭治疗方案及制定心肌病治疗方案的有力监测指标。本研究结果提示，2007—2016年DCM诊断时部分行血清NT-proBNP，结果均高于1000 pg/ml，在DCM单因素Cox生存分析中处于界值附近，可能与DCM预后差相关。Narin等[9]对NT-ProBNP和DCM关系研究表明，患儿治疗1周后logNT-ProBNP下降，差异具有统计学意义，而患儿心电超声指标如EF、FS、LVEDD变化则无意义。根据Ross评分将患儿分组，治疗前及治疗后各组间logNT-ProBNP水平是有显著不同，不同组间的EF,FS,LVEDDs指标则无统计意义的差异。经治疗后临床症状不明显但仍存在左室收缩功能障碍的患儿，其NT-ProBNP水平较正常对照组相比有统计学差异。正常组患儿血浆NT-ProBNP水平多小于174.3 pg/ml，是区别心肌病导致左室收缩功能不全的临界值。据研究，若患儿血浆BNP水平明显增加， 3个月内发生心脏不良事件风险较大[10]。BNP水平≥300 pg/ml的患儿再入院、发生死亡或者需要心脏移植的危险度明显增加[11]。cTnI是心肌损伤较特异的标记物，心力衰竭时会导致心肌细胞受损，释放cTnI入血，因此血cTnI水平可以反映心肌细胞损伤程度及预后。根据文献[12]报道，DCM患儿1年、2年、5年及10年存活率分别为87%、83%、77%及70%；无死亡或不需心脏移植的分别为69%、61%、54%及46%。由此可见，DCM虽然发病率不高，但预后差，而且随着时间延长预后恶化。因此早期发现、早期治疗至关重要。

综上所述，本研究对我院20年住院儿童原发性心肌病患儿的调查结果显示，DCM是最常见住院心肌病类型、其余依次为HCM、EFE、NVM、RCM；心肌病好发年龄是1岁以内，男女比例1.4∶1；80%以上心肌病患儿首诊时已有心功能不全，多数患儿以呼吸道和消化道不适就诊；cTnI、NT-proBNP、LVEDD-Z的增加有预示DCM恶化的价值。下一步还将进行更深入的研究，为临床诊治提供相关的依据。

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(2017-10-11收稿 2017-12-20修回)

Clinicalcharacteristicsandprognosticfactorsofprimarycardiomyopathyinchildren

GUO An.Department of Critical Care Medicine, Hengshui Second Hospital, Henshui 053000,China

ObjectiveTo retrospectively analyze the clinical characteristics of children with primary cardiomyopathy.MethodsA retrospective study was carried out in 125 pediatric patients with primary cardiomyopathy who had been admitted to Children’s Hospital of Fudan University between January 1,1997 and December 31,2016.Alltheir clinical manifestations, results of laboratory examinations (laboratory tests,chest X-ray,ECG, echocardiography,etc.) and other information were retrospectively analyzed.Nineteen patients with DCM who had been admitted between 2007 and 2016 were followed-up to analyze their prognostic implications.ResultsDilated cardiomyopathy (DCM) was the most common type of cardiomyopathy. Seventy-three of these cases(58.4%)were infants, and RCM mostly occurred in children over 1 year old. Children with DCM,NVM and HCM presented cardiac signs, pulmonary signs and hepatomegaly, while RCM patients mainly presented clinical manifestations due to right heart failure. As compared with normal, DCM and NVM patients showed significantly higher LVEDD-Z.LAD-Z was the largest in RCM patients, followed by that of DCM and NVM patients. LAD-Z decreased in patients of HCM. EF-Z and FS were significantly reduced in patients with DCM, NVM or EFE, but did not change significantly in HCM or RCM patients. Children with DCM hospitalized between 2007 and 2016 were followed up. The median age, age at death and disease duration were respectively 60.3 months, 63.8 months and 8.0 months in dead children. The cause of death was mainly refractory heart failure and malignant arrhythmias. Univariate analysis showed that increased cTnI was a prognostic factor, while NT-proBNP and LVEDD-Z could affect the prognosis of DCM.ConclusionsThe most common type of primary cardiomyopathy in our study is DCM. Cardiomyopathy mainly strikes infants under one year old, and boys are more vulnerable than girls.The level of cTnI is a prognostic factor of DCM, and NT-proBNP and LVEDD-Z may be prognostic factors as well. Refractory heart failure and malignant arrhythmia are possibly the main cause of death in DCM.

cardiomyopathy;dilated cardiomyopathy;clinical analysis;clinical score

郭 安，本科学历，主治医师。

053000，衡水市第二人民医院儿科

R542.2

郭 青)