直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的应用

缪正秋

丙型肝炎（CHC）呈全球流行，据世界卫生组织（WHO）统计，全球丙型肝炎病毒（HCV）感染率为2.8%，约1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染导致死亡病人近40万例。2006年全国流行病学调查显示，我国1～59岁人群抗-HCV流行率为0.43%，推算感染者约为560万，加上高危人群和高发地区的HCV感染者，全国HCV感染者约1 000万。

HCV基因存在差异，目前至少可分为6个基因型及多个亚型，在我国HCV1b和2a基因型最为多见，其中基因1b型占56.8%。

HCV感染者疾病进展缓慢，具有隐匿性，感染后20年肝硬化发生率一般人群为5%～15%，中年因输血的感染者可达18%～30%；HCV相关肝细胞癌（HCC）发生率在感染后30年为2%～4%，其中基因1b型的HCC终生累计风险为29.7%。WHO全球CHC到2030年防治目标：由不安全的血导致新发感染为零，HCV新发感染降低了90%；90%CHC得到诊断；80%应治疗者得到治疗；90%获治者治愈；CHC相关死亡降低了65%。达到WHO 2030年的目标，中国任重道远。

1 直接抗病毒药物使CHC治愈成为现实

CHC抗病毒治疗的目标是清除HCV，消除或减轻HCV相关肝损害，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化及肝硬化失代偿、肝衰竭和肝癌，提高患者长期生存率与生活质量，预防HCV的传播。

一直以来，我国HCV感染的标准治疗方案为聚乙二醇干扰素（PegIFN）联合利巴韦林（RBV），即PR方案。尽管我国84%以上CHC患者的宿主相关基因型有利于干扰素应答，但疗程48周的PR方案的持续病毒学应答（SVR）波动在70%～80%，HCV基因1b型患者的SVR更低。PR方案的副作用发生率很高，有很多禁忌证；因此，在抗病毒治疗前需进行相关检查，治疗期间要进行更多监测，包括副作用及病毒学应答，以便及时调整药物剂量或终止治疗。

CHC治疗的革命性变化是近年来口服直接抗病毒药物（DAAs）进入临床，开辟了CHC抗病毒治疗的新纪元，以DAAs为基础的抗病毒治疗方案：包括一个DAAs联合PR、DAAs联合RBV及几个不同作用靶位的DAAs联合。相比PR方案，具有简单、不良反应少、疗程短及SVR高等优点，多个DAAs组成的方案，治疗CHC患者可获得超过90%甚至95%以上的SVR。

2 DAAs分类

DAAs又称HCV特异性靶向抗病毒治疗药物，这类药物特异性作用与HCV复制相关的基因组开放读框中非结构蛋白（NS），主要包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂共3类，其中NS5B聚合酶抑制剂又分核苷类似物和非核苷类似物两种。见表1～3。

以上不同类型DAAs有不同的联合方案（DAAs不宜单独应用），某一DAAs与其他DAAs联合后，适用的HCV感染者受病毒基因型及亚型和是否存在治疗前耐药相关性突变（RAVs）及以往经治情况的影响，还要考虑有否存在肝功能失代偿及肾功能情况和患者存在其他合并症的用药情况。一般有NS3/4A蛋白酶抑制剂组成的联合方案禁用于有严重肝功能损害和肝硬化失代偿患者。

3 目前在我国已经上市和即将上市的DAAs

3.1 ASV（NS3/4A蛋白酶抑制剂）和DCV（NS5A蛋白抑制剂），适合基因1b型，疗程24周。我国Ⅲ期临床试验，SVR为91%～92%；但基线存在NS5A RAVs患者的SVR仅为50%左右，基线不存在NS5A RAVs患者的SVR为96%～99%。该方案安全性较好，但不能用于失代偿期患者，且在治疗前建议检测NS5A RAVs，如果存在，则不推荐此方案。

表1 NS3/4A蛋白酶抑制剂

表2 NS5A蛋白抑制剂

表3 NS5B核苷酸和非核苷酸类似物聚合酶抑制剂

3.2 奥比帕利（维建乐，OPR，内含NS5A蛋白抑制剂OBV12.5 mg；NS3/4A蛋白酶抑制剂PTV75 mg；药物酶代谢抑制剂利托那韦RTV50mg）和达塞布韦（易奇瑞，DSVNS5B非核苷酸类聚合酶抑制剂）250 mg，适合基因Ⅰ型及Ⅳ型（如不联合DSV，则加用RBV），治疗基因1b型，疗程12周，我国Ⅲ期临床试验，SVR为99.5%～100%。该方案安全性好，基线存在RAS不影响疗效，但不能用于肝功能失代偿患者。使用时更应关注与其他药物的相互作用。

3.3 SOF（NS5B核苷酸类聚合酶抑制剂）400mg，与其他DAAs或PegIFN或和RBV联合，多数适合各基因型。

3.4 SOF400mg和来迪派韦LDV 90mg复合片（Varvoni），适合基因Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅴ型、Ⅵ型，疗程12周。3.5 西美瑞韦SMV 150mg（NS3/4A蛋白酶抑制剂）与PR方案联合治疗基因Ⅰ型，疗程12周；或与SOF联合治疗基因Ⅰ型，疗程12周。

3.6 DNV（NS3/4A蛋白酶抑制剂）100 mg，bid，与PR方案联合12周，治疗基因Ⅰ型，中国Ⅲ期临床试验，SVR为96%。

4 治疗HCV各基因型含DAAs的常用方案

4.1 基因1型初治或者PR治疗失败的患者

4.1.3 SOF 400 mg和LDV 90 mg复合片剂，1片，qd。无肝硬化患者疗程12周，无肝硬化的基线低病毒载量（HCV RNA＜6×106IU/mL）的初治患者可考虑缩短疗程至8周；代偿期肝硬化患者应联合RBV疗程12周；代偿期肝硬化患者如有RBV禁忌或不耐受，疗程延长至24周；如果为代偿期肝硬化经治患者以及存在不利于应答因素，应联合RBV并且疗程延长至24周。

4.1.4 OBV 12.5mg、PTV 75 mg和 RTV 50 mg复合片（2 片，qd，与食物同服）以及DSV 250mg（bid），基因1b型无肝硬化患者疗程12周；基因1b型肝硬化患者疗程12周，并且联合RBV；基因1a型无肝硬化患者疗程12周，并且联合RBV；基因1a型肝硬化患者疗程24周，并且联合RBV。

4.1.5 SOF 400 mg（qd）和 SMV 150 mg（qd），疗程12周。肝硬化患者加用RBV，对于RBV禁忌的肝硬化患者，需将疗程延长至24周。

4.1.6 SOF 400 mg（qd）和 DCV 60 mg（qd），疗程12周。肝硬化患者加用RBV，对于RBV禁忌的肝硬化患者，需要将疗程延长至24周。

4.1.7 ASV 100 mg（bid）和 DCV 60 mg（qd），疗程24周。

4.2 基因2型初治或者PR治疗失败的患者

4.2.1 SOF 400 mg（qd）和RBV[＜75 kg 1 000 mg（qd），≥75 kg 1 200 mg（qd）]，疗程 12 周。肝硬化患者，特别是肝硬化经治患者，疗程应延长至16～20周。4.2.2 肝硬化和/或经治患者可应用Peg-IFN-Qw+RBV和SOF 400 mg Qd，疗程12周，或者SOF 400 mg（qd）和 DCV 60 mg（qd），疗程 12 周。

4.3 基因3型初治或者PR治疗失败的患者

4.3.2 RBV和SOF 400mg（qd），疗程24周。肝硬化经治患者不建议选择此方案。

4.3.3 SOF 400 mg（qd）和 DCV 60mg（qd），无肝硬化患者疗程12周，有肝硬化患者，联合RBV疗程为24周。4.4 基因4型初治或者PR治疗失败的患者 对于基因4型患者，含PR和DAA的两个三联方案同基因1型患者。无IFN方案：SOF400mg和LDV 90mg复合片剂，或者SOF400mg（qd）和SMV 150mg（qd），或者 SOF 400 mg（qd）和 DCV 60 mg（qd）的方案，同基因 1 型。采用 OBV（75 mg）、PTV（12.5 mg）和RTV（50mg）复合单片药（2片qd，与食物同服）治疗时，需要联合RBV，但是不联合DSV，无肝硬化患者疗程12周，肝硬化患者疗程24周。

4.5 基因5/6型初治或者PR治疗失败的患者

4.5.2 SOF 400 mg和LDV 90 mg固定剂量联合片剂，1片qd，具体方案同基因1型。

4.5.3 SOF 400 mg（qd）和 DCV 60 mg（qd），疗程12周。肝硬化患者加用RBV，RBV禁忌的肝硬化患者需将疗程延长至24周。

5 总结与展望

DAAs治疗丙型肝炎与PR方案相比，口服药物更方便；疗程显著缩短；副反应小；适应证更加扩大；更多特殊人群获得更高的病毒学应答。治愈丙型肝炎已成为现实。

应该指出，也有DAAs治疗失败的病例和肝功能失代偿的报道，可有消化道、皮疹等的副反应。有些方案在治疗前要进行相关RAVs检测；治疗过程中应对患者的疗效和安全性监测。治疗前（基线）、治疗后第2周、第4周、第12周、治疗结束时，停药后12周、24周，进行HCV RNA和相应的脏器功能和全身症状的检测和观察，如肝功能、肾功能、电解质、血常规等。要详细询问患者合并症用药情况，有些药物和DAAs合用可产生明显的副反应或失效。与Peg-IFN或RBV合用时，要注意该两药的副作用和禁忌证。对于合并有HBV感染的患者，要关注乙型肝炎被激活而发病。

DAAs正在不断开发新的产品，理想的抗-HCV的DAAs药物应该是：泛基因（不论何种基因型）、无需检测基线RAVs、使用更方便（qd）、SVR高、疗程更短（新近获悉用奥比帕利十达塞布韦治疗基因1b型的初治、轻度肝纤维化患者，疗程可缩短至8周）、安全性好、与其他药物相互作用少。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)