美托洛尔与伊伐布雷定联合控制心率对急诊PCI患者短期预后的影响

易日霞 李朋 李睿 邹永光 胡威 徐建辉 王丹丹

[摘要] 目的 探讨美托洛尔联合伊伐布雷定对接受急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心率控制及预后的影响。 方法 回顾性分析2015年7月～2017年7月武汉科技大学附属孝感市中心医院心内科收治的152例接受急诊PCI的STEMI患者的临床资料，按治療方案分为联合治疗组（75例）和对照组（77例）。联合治疗组患者采用琥珀酸美托洛尔缓释片联合伊伐布雷定严格控制患者心率（静息心率≤65 次/min），对照组患者采用琥珀酸美托洛尔缓释片控制患者心率（静息心率≤75次/min）。对所有患者进行为期1个月的随访，观察记录每位患者心率、左室射血分数（LVEF）、脑钠肽前体（NT-proBNP）及心血管事件发生情况。 结果 术后1个月，两组患者心率较术后第2天明显降低，LVEF及NT-proBNP水平均较术后第2天升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。术后1个月联合治疗组患者心率明显低于对照组，LVEF及NT-proBNP水平较对照组明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。联合治疗组随访1个月过程中再次发生心绞痛比例（4.00%比 19.48%，P < 0.05）、再次血运重建比例（2.67%比14.29%，P < 0.05）和恶性心律失常比例（1.33%比10.39%，P < 0.05）明显低于对照组。 结论 琥珀酸美托洛尔缓释片联合伊伐布雷定能进一步控制急诊PCI术后患者的心率，改善心功能，并能改善该类患者预后，值得临床推广。

[关键词] 伊伐布雷定；美托洛尔；急诊；经皮冠状动脉介入治疗；心率；预后

[中图分类号] R542.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（b）-0054-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of Metoprolol combined with Ivabradine for the heart rate control and short-term prognosis of patients with acute ST segment elevation myocardial infarction （STEMI） receiving emergency percutaneous coronary intervention （PCI） therapy. Methods The clinical data of 152 cases of patients with STEMI receiving emergency PCI admitted to Department of Cardiology， Xiaogan Central Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology from July 2015 to July 2017 was analyzed retrospectively， and the patients were divided into combined treatment group （75 cases） and control group （77 cases）. The combined treatment group received Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets and Ivabradine to control heart rate strictly （resting heart rate≤65 times/min）， control group only received Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets to control heart rate （resting heart rate≤75 times/min）. All patients were followed up for one month， the heart rate， left ventricular ejection fraction （LVEF）， N-terminal probrain natriuretic peptide （NT-proBNP） and the occurrence of cardiovascular events of each patient were observed and recorded. Results One month after operation， the heart rate of the two groups was significantly lower than the second day after surgery， the levels of LVEF and NT-proBNP were higher than the second day after surgery， the differences were statistically significant （P < 0.05）. One month after operation， the heart rate of patients in the combined treatment group was significantly lower than that in the control group， the levels of LVEF and NT-proBNP were significantly higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The rates of recurrence of angina pectoris （4.00% vs. 19.48%， P < 0.05）， repeat revascularization （2.67% vs. 14.29%， P < 0.05） and malignant arrhythmia （1.33% vs. 10.39%， P < 0.05） of combined treatment group were significantly lower than those of control group during the follow-up period of 1 month. Conclusion Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets combined with Ivabradine can further control the heart rate of patients with emergency PCI， improve cardiac function and the prognosis of these patients， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Ivabradine； Metoprolol； Emergency； Percutaneous coronary intervention； Heart rate； Prognosis

心血管系统疾病已经成为威胁人民生活健康的“头号杀手”，而急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）是最严重的心血管疾病之一，其主要特点为病情变化快、并发症严重、死亡率相对较高[1]。尽管急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是挽救STEMI患者生命的最重要方法，但STEMI的院内死亡率并没有降低到预期的效果[2-3]。影响STEMI短期预后的因素很多，而心率水平已经被众多研究证实是STEMI的独立危险因素，心率控制在STEMI的治疗中也受到越来越多的关注[4-5]。琥珀酸美托洛尔缓释片是临床最常用的控制心率药物，它主要通过阻滞心脏β1受体，达到减慢心率，改善STEMI患者预后的作用[6]；而伊伐布雷定是一种新型的窦房结细胞If通道阻滞剂，可以竞争性抑制钠离子向细胞内流动，从而降低窦房结的自律性，它在降低窦性心律的同时，还具有抗心绞痛作用[7]。本研究通过回顾性分析急诊PCI术后患者，尝试联合应用琥珀酸美托洛尔缓释片和伊伐布雷定严格控制患者心率，旨在进一步寻找改善STEMI患者的临床治疗效果及短期预后的治疗方案，为STEMI的治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年7月～2017年7月在武汉科技大学附属孝感市中心医院心血管内科住院治疗的STEMI患者160例的临床资料，所有入选患者均接受急诊PCI治疗，均接受传统冠心病药物治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等药物，按治疗方案分为联合治疗组（80例）和对照组（80例）。入选标准参考《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[8]：①年龄<75岁；②入院前有典型缺血性胸痛症状持续≥20 min；③硝酸酯类药物难以完全缓解；④发病12 h内入院；⑤心电图表现相邻至少两个导联ST段抬高≥1 mm或出现新的左束支传导阻滞或病理性Q波；⑥心肌坏死标志物的升高（心肌酶或肌钙蛋白）。排除标准：①治疗过程中出现低血压（<90/60 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）或低心率（<55 次/min）而被迫停止美托洛尔或伊伐布雷定的治疗；②依从性较差，不能完成相关的实验要求步骤；③实验过程中出现严重的肝肾功能不全、休克、免疫系统疾病；④房颤。对照组有3例（1例出现三度房室传导阻滞，2例依从性较差）患者被剔除，联合治疗组有5例（1例出现严重的肾功能不全并接受透析治疗，2例失访，2例出现低血压停止美托洛尔治疗）被剔除。最终对照组有77例患者，联合治疗组有75例患者完成实验随访。两组患者临床基本资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

对照组治疗：接受急诊PCI术后，对照组患者常规给予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板，低分子肝素抗凝，他汀类药物以及ACEI/ARB治疗。对照组患者采用宽松的心率控制方案，静息状态控制心率≤75次/min。心率控制采用琥珀酸美托洛尔缓释片（阿斯利康制药有限公司，生产批号：UBTB8201704）口服，1周内逐渐将琥珀酸美托洛尔缓释片加量至47.5 mg/d，心率控制不理想每次增加或减少23.75 mg。

联合治疗组治疗采用严格的心率控制方案，在对照组常规治疗的基础上，1周内逐渐将琥珀酸美托洛尔缓释片加量至47.5 mg联合伊伐布雷定（施维雅制药有限公司，生产批号：997428）。伊伐布雷定始口服剂量为5 mg，2次/d，2周后测定静息状态心率，如 >65次/min，则加量至7.5 mg，2次/d；如心率在55～65 次/min，则维持初始剂量治疗；如心率<50次/min，则减量至2.5 mg，2次/d或减少琥珀酸美托洛尔缓释片剂量，若降低剂量后心率仍<50次/min或出现心动过缓相关症状，立即停止伊伐布雷定和琥珀酸美托洛尔缓释片的服用，终止试验。

1.3 观察指标

血浆脑钠肽前体（NT-proBNP）检测：抽取患者次日清晨空腹8 h以上静脉血后，离心分离血浆，监测NT-proBNP。采用美国Biosite公司提供的Triage干式快速定量法测定，所有操作流程严格按照使用说明书进行。心脏超声检查采用美国GE公司VIVID 7心脏超声诊断仪进行，所有入选患者均由2名有经验的心脏超声专业医师进行心脏超声检查，主要记录每位患者左室射血分数（LVEF）水平。

所有患者在急诊PCI术后第2天和术后1个月行心脏超声检查及血清NT-proBNP水平。所有入选患者进行为期1个月的随访，随访间隔1周，采用门诊结合电话随访模式，观察记录以下心血管事件：心源性死亡、再次发作心绞痛、再次血运重建、室壁瘤形成、恶性心律失常（室颤、室速、多形性室早、引起血流动力学紊乱的阵发性室上性心动过速等）。本研究经医院伦理委员会通过，并与患者签署临床试验知情同意书。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0对所得数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检驗，计数资料以百分率表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，等级资料比较采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后心率及心功能变化比较

术后第2天两组患者心率、LVEF及NT-proBNP水平差异无统计学意义（P > 0.05）。术后1个月，两组患者心率较术后第2天明显降低，LVEF及NT-proBNP水平均较术后第2天改善（P < 0.05）。其中，联合治疗组患者在术后1个月心率明显低于对照组，LVEF及NT-proBNP水平较对照组明显改善（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者1个月随访结果的比较

两组患者在随访1个月过程中心源性死亡和室壁瘤形成比例方面比较差异无统计学意义（P > 0.05）。联合治疗组随访1个月过程中再次发生心绞痛比例、再次血运重建比例和恶性心律失常比例明显低于对照组（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

对于接受急诊PCI的STEMI患者，尽管恢复了梗死血管的血供，挽救了部分濒临坏死的心肌，但是仍有心血管不良事件的发生。已有研究证实，迷走神经功能减退和交感神经的过度激活是导致AMI患者心室重构、恶性心律失常、心肌缺血、心源性猝死的关键因素[9-10]。STEMI患者心率过快对心肌梗死的影响主要包括以下几个方面：①心率过快直接影响心脏舒张期心室的充盈，导致心排量的下降，从而降低冠状动脉的血流量，影响心肌供血；②心率过快导致心肌氧耗增加，心肌供氧和耗氧失衡，加重心肌缺血，诱发心绞痛；③STEMI患者心率过快常伴随交感神经的过度兴奋，交感神经张力增加带来的儿茶酚胺水平增加直接导致了心室重构和恶性心律失常的发生。因此，大量的询证医学证明AMI患者严格控制心率能带来预后的改善[11-13]。

美托洛尔是临床最常用的β受体阻滞剂，其用于STEMI患者的二级预防能够提高约20%的生存率[14]。美托洛尔在降低心率，减少心肌氧耗，抑制心室重构，降低儿茶酚胺水平的同时也带来一系列问题，例如哮喘的发生、负性肌力作用和低血压的发生[15]。而另外一種常用于控制心率的药物——非二氢吡啶类钙离子拮抗剂，也具有较强的降低心率作用，却缺乏对交感神经系统的抑制作用。β受体阻滞剂与非二氢吡啶类钙离子拮抗剂联合使用会增强彼此抑制心脏传导和负性肌力作用，二者的联合使用一直存在争议[16]。因此，对于STEMI患者受困于β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂的强化治疗，心率控制不理想的患者可以从联合使用伊伐布雷定找到突破方向。伊伐布雷定是一种新型的窦房结细胞If通道阻滞剂，可以竞争性抑制钠离子向细胞内流动，从而降低窦房结的自律性。其优势是减低心率的同时不影响心肌细胞的收缩力，不引起支气管收缩，并且对心绞痛有较好的预防作用[17-18]。本研究发现，琥珀酸美托洛尔缓释片联合伊伐布雷定能够进一步降低STEMI患者的心率水平，减少心绞痛的发生，并对心功能有一定的改善作用。美托洛尔从阻滞交感神经层面增大静息电位和上移阈电位，伊伐布雷定则从阻滞If通道层面减慢心率，因此美托洛尔和伊伐布雷定对心率的影响很可能存在协同作用。这种协同降低心率的作用在本研究中不仅表现为静息心率的进一步降低，还表现为心脏供氧与耗氧的再平衡和预后的改善。在1个月的随访过程中发现，琥珀酸美托洛尔缓释片联合伊伐布雷定进一步降低了再次血运重建比例、室壁瘤发生率和恶性心律失常比例。血运重建比例的降低和室壁瘤发生率的降低与美托洛尔和伊伐布雷定改善心肌氧供而减少心绞痛发作有着密切关系；恶性心律失常发生率降低的原因很可能来自两个方面，一方面美托洛尔降低了交感神经兴奋性，另一方面伊伐布雷定在降低心率的同时降低了心率变异性。国外的研究也证实，对于伴有心绞痛发作的心力衰竭患者，伊伐布雷定能够进一步减少心血管事件的发生[19-20]。

综上所述，琥珀酸美托洛尔缓释片联合伊伐布雷定能进一步控制急诊PCI术后患者的心率，改善心功能，并能改善该类患者预后。但伊伐布雷定也有其局限性：价格昂贵、服用方案复杂、对房颤患者疗效存在争议等。针对伊伐布雷定在STEMI患者中应用引发的不良反应和远期的心血管事件，以及如何使用伊伐布雷定对STEMI患者进行心率管理和个体化治疗等问题，仍有待更多的大样本研究。

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