冠心病合并2型糖尿病的调脂治疗

马侃侃 赵坤 刘松

【摘要】冠心病（CHD）合并2型糖尿病（T2DM）极易发生心血管事件，血脂异常是动脉粥样硬化（AS）发展的核心环节。目前，他汀药物是CHD合并T2DM患者调脂治疗的首选，其使用可以明显降低心血管事件的发生，但在其他因素控制较好地情况下，单用他汀治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到指南所推荐目标后，但仍有较高的剩余风险。对于CHD合并T2DM患者，采用不同调脂方案进一步优化血脂谱，可降低心血管风险。

【关键词】冠心病；2型糖尿病；低密度脂蛋白胆固醇

【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.6..03

血脂异常与AS形成息息相关，目前LDL-C是血脂管理的首要关注目标，但有研究提示非HDL-C可能比LDL-C在预测AS的发展方面更有优越性，因其代表所有致AS脂蛋白颗粒中胆固醇含量，主要包括极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、LDL。另有研究表明HDL-C是一个独立的与CHD发生负相关的指标[1]，故提倡HDL-C作为心血管事件发生主要预测指标，尤其是在他汀治疗使LDL-C达标患者[2]。除了胆固醇外，高TG与心血管事件发生风险相关性的研究也从未中断[3]。证据表明在CHD合并T2DM心血管事件极高危人群，巧妙的调脂方案选择，在紧盯LDL-C，全面优化血脂谱，可进一步消灭心血管残余风险、改善长期预后。

1 治疗性生活方式改变

目前，血脂指南仍强调饮食治疗和改善生活方式是血脂异常防治的基础，无论选择何种调脂药物，都必须坚持控制饮食和改善生活方式，尤其CHD合并T2DM患者，其包括：限制胆固醇及脂肪摄入量，选择使用富含膳食纤维及低升血糖指数的碳水化合物替代饱和脂肪酸，同时适当添加降低总胆固醇膳食摄取鱼类ω-3鱼油的摄入；保持中等强度锻炼，调节能够保持理想体重或减轻体重[4]。

2 降胆固醇药物

2.1 他汀类药物

他汀类药物降低ASCVD事件临床获益大小与其降低LDL-C幅度呈线性正相关。CTTC的研究证实，糖尿病患者他汀治疗明显获益，LDL平均降低1 mmol/L，全因死亡率下降9%，心血管不良事件下降约21%。MRC/BHF研究及CARD研究在验证了他汀在糖尿病患者有效性的同时表明，服用他汀类的心血管获益与糖尿病类型、糖化血红蛋白水平及基线LDL水平无关[5]。HPS2-THRIVE研究表明，完全相同的他汀药物和剂量，中国人群LDL-C降幅高于欧洲人群[4]。

2.2 胆固醇吸收抑制剂

依折麦布通过抑制肠道胆固醇的吸收，减少LDL-C，Apo B，non-HDL及TG。他汀類是CHD合并T2DM调脂首选药物，依折麦布可用于他汀不能耐受或联合使用。与他汀主要降低LDL-C不同，依折麦布可降低LDL-C、TG、TC，同时升高HDL-C，全面改善CHD合并T2DM患者血脂谱[6]。另T2DM患者通过上调NPC1L1蛋白，增加了肠道对胆固醇的重吸收，而依折麦布通过选择性抑制空肠刷状缘NPC1L1蛋白及通过增加肝细胞表面LDL清道夫受体，降低血浆中LDL浓度[7]。因此推测依折麦布更获益于糖尿病患者。

2.3 胆汁酸螯合剂

胆汁酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收。其可增加LDL受体，减少LDL-C，non-HDL-C，apo B和LDL-P。胆汁酸螯合剂可改善CHD合并T2DM患者血脂谱[6]，同时增加胰岛素敏感性，通过激活特定受体改善血糖[8]，从而更获益于CHD合并T2DM患者，但不良反应较多，常见胃肠道不适、便秘，影响脂溶性维生素、叶酸等吸收。

2.4 PCSK9抑制剂

PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，与LDL受体结合并使其降解，从而减少LDL受体对血清LDL-C的清除。 欧盟管理局和美国FDA已批准alirocumab及evolocumab两种注射型PCSK9上市。Lee P[9]发现：PCSK9抑制剂可以降低LDL 40%-70%，non-HDL及apo B 50%以上。GLAGOV研究[10]通过观察evolocumab对CHD患者冠脉内斑块体积变化的影响，发现evolocumab可显著降低LDL-C（36.6mg/dl vs93.0mg/dl，P<0.001）及冠脉内斑块体积（斑块退缩的比例64.3%），在LDL-C<70mg/dl的CHD患者行亚组分析：试验组使斑块退缩的比例高达81.2%，而安慰剂组为48%，提示对于LDL-C<70mg/dl的CHD患者，evolocumab组更获益。可作为他汀类不能耐受时的选择或他汀效果不佳时的补充。

2.5 其他

Anacetrapib：CETP抑制剂，通过促进HDL颗粒与含apoB的颗粒如CM、LDL和VLDL中的CE 与TG的交换，使胆固醇通过LDL受体被肝脏摄取形成胆汁排出体外，改善血脂谱。CETP抑制剂可以降低LDL-C，升高HDL-C 。REVEAL试验[11]表明，Anacetrapib联合他汀治疗，较对照组，LDL-C下降约41%，HDL-C升高104%。在终点方面，较对照组降低心血管事件约9%。洛美他派：微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂，通过抑制肝脏和小肠细胞合成 apo-B降低LDL-C，可降低LDL-C达40%，该药不良反应发生率高，主要表现为肝功异常及脂肪肝。米泊美生：第二代反义寡核苷酸，主要针对Apo-B信使核糖核酸转录的反义寡核苷酸，抑制Apo-B合成，降低LDL浓度，目前处于临床试验阶段。

3 降甘油三酯药物

3.1 贝特类

贝特类通过激活过氧化增殖物激活受体酶体α和脂蛋白脂酶，降低血清TG，升高HDL-C。DAIS研究[12]纳入418名CHD（冠脉造影至少单一病变）合并T2DM患者，随访3年，结果示TG降低 25%，HDL-C上升7%，TC降低10%，LDL-C降低6%，全面改善血脂谱。同时可改善冠脉动脉狭窄，降低心血管不良事件23%，证实了贝特类在CHD合并T2DM患者中心脏保护作用。HHS研究及VA-HIT研究也支持贝特类可降低心血管事件发生。另贝特类药物改善T2DM患者胰岛素抵抗，延缓糖尿病微血管事件如蛋白尿、视网膜病变等的进展，该作用独立于其降血脂作用[4]。

3.2 烟酸

通过抑制脂肪组织中激素敏感脂酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低VLDL分泌有关。大剂量时，可降低TC、LDL-C、TG、以及升高HDL-C。可以改善T2DM患者血脂谱，其呈剂量依赖性降低apo B，LDL-C，TG浓度，同时显著提高HDL-C浓度。在他汀时代，他汀与烟酸类药物的联用在减少心血管事件方面未取得阳性结果，但可作为他汀不能耐受时的较好补充[4]。

4 联合调脂

4.1 他汀联合依折麦布

他汀类药物与依折麦布分别通过影响胆固醇合成及吸收调脂，联用使血清LDL-C在单用他汀基础上再下降约18%，且不增加他汀类药物的不良反应。IMPROVE-IT[13]试验明确了他汀依折麦布在CHD合并T2DM患者中的益处，该研究含有4933名ACS合并T2DM患者亚组，观察心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定型心绞痛再次入院、冠状动脉血运重建等组成的复合终点。结果提示：与非T2DM组患者相比，ACS合并T2DM组患者他汀联用依折麦布可降低主要心血管事件达14%，而非T2DM患者仅降低主要心血管事件2%，且无统计学意义。在CHD合并T2DM人群，他汀联用依折麦布可进一步减低LDL-C，全面优化血脂谱，延缓动脉粥样硬化病变的进展，不增加他汀类的不良反应。

4.2 他汀联合贝特类药物

他汀联合贝特可显著降低LDL-C、sLDL-c、TG以及升高HDL-C，其中非诺贝特联合他汀的研究最多，证据最充分。两者联合主要用于糖尿病和代谢综合征患者以及高危心血管风险患者他汀治疗使LDL-C达靶目标后仍存在TG及HDL控制不佳者。BIP研究、FIELD研究及ACCORD研究[14]在他汀联合贝特类药物降低心血管事件方面，虽未取得阳性结果，但ACCORD研究亚组数据分析示：在高TG伴低HDL-C 的T2DM患者，联合使用心血管获益明显。CHD合并T2DM患者多伴有高TG和（或）低HDL-C，提示贝特类可作为剩余风险干预的首选药物[4]。

4.3 他汀联合PCSK9抑制剂

他汀联合PCSK9可显著降低LDL-C，可用于经生活方式加最大剂量调脂药物治疗后，LDL-C仍高于2.6 mmol/L糖尿病患者。ODYSSEY LONG TERM研究及OSLER-1和OSLER-2研究表明[8]他汀类联合PCSK9抑制剂可取得心血管获益，在LDL-C平均浓度为48mg/dL时，相对危险降低率约48-53%，其中糖尿病患者进行亚组分析示较单用他汀可以降低LDL-C约59%，心血管相对危险降低率约42%。FOURIER研究[15]纳入27564名在他汀治疗后，LDL-C仍高于70mmol/L的ASCVD患者，随机分为2组，试验组给予他汀+Evolocumab，对照组给予他汀加安慰剂，观察终点为因不稳定性心绞痛再入院、心血管死亡、心肌梗死等。随访2.2年，研究发现，试验组主要符合终点事件下降15%，次要终点终点事件下降20%，且安全性良好。

5 总 结

脂质代谢紊乱为动脉粥样硬化性疾病进展的核心环节。CHD合并T2DM这一心血管事件极高危人群，更需进行严格的血脂管理，以改善临床预后。胆固醇与动脉硬化性疾病的发展及心血管事件的发生之间关系密切，降低LDL-C可以显著延缓动脉粥样硬化性疾病的进展、降低心血管事件发生。降低LDL-C获益主要取决于LDL-C降低的程度，与所用何种药物无关，且降LDL-C获益与基线LDL-C水平无关。LDL-C仍是CHD合并T2DM患者的首要关注目标。研究证实LDL-C每下降1mmol/L，主要心血管事件相对危险降低20%，全因死亡率降低10%[4]。他汀类药物仍然是CHD合并T2DM患者首选调脂药物，但并非唯一药物。现有充分证据表明他汀联合非他汀药物可带来显著临床获益，尤其是我国患者对于大剂量他汀耐受性差，在常规剂量他汀治疗后血脂仍不达标者。另外，CHD合并T2DM患者有其特有血脂异常谱，即TG升高、HDL-C降低、LDL-C升高或正常以及高浓度的小而致密的低密度脂蛋白颗粒（sLDL），研究表明，在降低LDL-C的同时，改善TG、HDL-C的水平，也有明显获益[6，8]。对于CHD合并T2DM患者，他汀的核心地位不容质疑，但同时根据患者具体情况适当联用的其他调脂药物，全面的评估及改善患者血脂谱，可使患者获得更好的长期预后。

参考文献

[1] Di AE，Sarwar N，Perry P，et al.Major lipids，apolipoproteins，and risk of vascular disease.JAMA.2009.302（18）：1993-2000.

[2] Barter P，Gotto AM，LaRosa JC，et al. HDL cholesterol，very low levels of LDL cholesterol，and cardiovascular events.N Engl J Med.2007.357（13）：1301-10.

[3] Sarwar N，Danesh J，Eiriksdottir G，et al.Triglycerides and the risk of coronary heart disease：10，158 incident cases among 262，525 participants in 29 Western prospective studies.Circulation.2007.115（4）： 450-8.

[4] 諸骏仁，高润霖，赵水平，陆国平，赵 冬，李建军.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志.2016.31（10）：937-953.

[5] 中国医师协会全科医师分会.2型糖尿病合并血脂异常的他汀类药物治疗专家共识（基层版）.中华糖尿病杂志.2017.9（12）.