IMRT治疗中重度甲状腺相关眼病30例临床观察*

钟良志, 李光辉, 孙建国, 周一兵

400037重庆, 全军肿瘤诊治研究所·第三军医大学第二附属医院 肿瘤科

甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是指与自身免疫性甲状腺疾病密切相关的眼病的总称[1-2]，包括Graves眼病( Graves’orbitopathy，GO)及眼型Graves病；其主要临床表现包括眼球突出、复视、斜视，视力下降和角膜溃疡等,严重的发生视神经受压而导致视力严重损害甚至失明,因其发病机制不明,缺乏确切有效的内科治疗手段，尤其中重度TAO患者疗效不佳或治疗后复发[3-4]。球后放疗在临床上已应用数十年，既往多采用两野对穿的普通放疗，随着加速器及放疗技术的不断发展与进步[5]，逆向调强放疗技术(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)在剂量学上较以往有明显优势，我院自2011年以来利用IMRT对30例(58只眼)中重度TAO患者进行球后放疗,现将结果报告如下：

1 材料和方法

1.1 一般资料

2011年12月～2015年3月期间，我科收治经内分泌科及眼科诊断为中重度TAO的患者30例(58只眼),男13例(24只眼),女17例(34只眼),年龄22～70岁,中位年龄41岁；突眼病程≤6月20例(39只眼)，6～12月3例(5只眼)，突眼病程>12月加重≤6月5例(10只眼)，突眼病程>12月加重>6月2例(4只眼)；双眼发病28例，2例单眼发病；29例既往或伴发甲状腺功能亢进，其中24例患者放疗前甲亢已控制，5例为甲亢治疗同时行球后放疗，1例为原发性甲状腺功能减退(甲功已纠正)。

1.2 治疗方法

1.2.1 设备材料 飞利浦大孔径16排CT模拟机、头型热塑模、等中心激光摆位系统、Varian Trilogy直线加速器及Elekta Synergy直线加速器、Eclipse 8.6或Oncentro 4.3治疗计划系统(TPS)。

1.2.2 定位操作方法 全部患者均在飞利浦大孔径16排CT模拟机治疗床上采用头型热塑模固定，待热塑模凉透后将双侧球后(外眦后约1.5cm左右)与体中线的交点处标记为治疗中心原点，行CT轴位扫描，层厚3mm，将扫描所得图像传至TPS。

1.2.3 靶区勾画及剂量[6-7]靶区设计：将球后肿胀软组织(包括视神经及眼直肌)勾画为GTV，外扩3mm形成PTV，保护器官：角膜、晶状体及垂体。由物理计划师按医生处方完成IMRT计划。处方剂量：PTV 20Gy/10F/2W。每周进行锥形束CT(CBCT)验证。

1.3 疗效评价

治疗结束后1月进行疗效评价，参照实体瘤疗效评价标准[6]：完全缓解 (complete remission，CR)：症状显著缓解或完全缓解；部分缓解(partial remission， PR)：症状缓解≥50%；无变化(no change，NC)：症状无明显缓解，或缓解<50%；进展(progression disease，PD)：症状明显加重。将CR及PR计为有效/改善。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，治疗前后比较采用t检验，率的比较采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 突眼改善情况

本组球后IMRT总有效率86.2%(50/58)，急性症状缓解较明显；眼睑肿胀、畏光流泪症状缓解较快，改善最明显，随着球后软组织及眼外肌水肿改善(见图1，图2)，眼睑闭合不全、眼球疼痛、视力下降及复视等症状随之改善。

图1 放疗后复查CT图像(与定位CT事例后)横断位对比

球后软组织(黄色箭头所示)及眼外肌(红色箭头所示)水肿明显改善，眼球回缩(蓝色横线所示)

图2 放疗后复查CT图像(与定位CT事例后)冠状位对比

球后软组织(黄色箭头所示，放疗后CT图像显示眼球回缩可见部分眼球影)及眼外肌(红色箭头所示)水肿明显改善

2.2 眼球运动改善情况

眼球运动功能障碍缓解率明显提高，详见表1。

2.3 突眼与甲状腺功能的关系

有2例同时伴发甲亢患者(4只眼)因甲亢控制不佳，治疗后眼球突出病情反复；随访中未发现复发或加重患者，5例伴甲亢患者，治疗后有2例患者突眼症状缓解不明显，随访中病情稳定，未出现进一步发展。甲状腺功能控制至正常的患者，放疗效果优于尚未控制到正常的患者(P=0.029)，两者比较，差异有统计学意义。见表2。

表1 TAO的临床表现及放疗疗效

表2 甲状腺功能与疗效的关系

2.4 突眼病程与疗效的关系

突眼病程≤6月及症状加重时间≤6月患者总体缓解率为91.8%(45/49)，缓解率比病程超过6个月的患者高两者相比，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 突眼病程与疗效的关系

2.5 IMRT毒副反应观察

治疗结束后随访时间12月～70月，中位随访时间46月。部分患者在初次放疗后及放疗1周内会出现暂时性眼框胀痛、畏光、流泪加重及轻度头晕、恶心(无明显呕吐患者)等表现，考虑为急性放疗反应，照射区域内软组织水肿/加重，眼眶内压力暂时性升高所致，继续治疗后可自行缓解/减轻，无需特殊处理。 在最长5年的随访中未发现因放疗引发白内障的病例；本研究治疗期间也未出现视力下降、结膜出血、眼球突出加重等其它并发症；抗甲亢治疗患者放疗期间复查甲功未发现有甲状腺功能恶化病例。

卢一平只得翻过身,侧卧着,借以躲避闹人的噪音。身子一翻,见郝桂芹进来了，卢一平就往里腾腾,说你也躺一会儿吧,歇歇。郝桂芹没吭声,坐在床沿上,梳拢着头发。

3 讨 论

甲状腺相关眼病(TAO)发病机制不明，目前主要研究认为是一种累及眼眶的器官特异性自身免疫性疾病，与甲状腺疾病密切相关，以眼眶软组织及眼外肌慢性炎性浸润，导致眼球突出、视力视野改变、眼压升高等为主要临床表现[9-11]。TAO的发病与甲亢、甲减及桥本甲状腺炎有关，本研究有29例甲亢患者，1例甲减患者，TAO的发生可同时或先后发生于相关疾病，多数为双眼受累，也可单发于一侧，体征上，可表现为眼睑挛缩、突眼及眼外肌功能障碍；症状上，有眼痛、流泪、复视、畏光、视力模糊及视力下降等。TAO的危险因素包括性别、种族、遗传、环境、免疫、同位素治疗及糖尿病、精神心理因素等[11-12]。大多数学者认可的TAO的诊断多采用Bartley等提出的诊断标准[13]。TAO的根治较难，目前治疗的主要目的是缓解眼部不适等临床表现，主要治疗方式包括一般治疗(如戒烟[3]、局部保护、控制甲亢和免疫调节治疗)、球后放疗(电子线、X射线)、眼科手术(眼睑退缩矫正术、眼肌手术及眼眶减压术)等[7、9-12]。

文献报道球后放疗(电子线、X射线普放及三维适形)的有效率约为60～90%[8、13]；随着加速器及放疗技术的不断发展与进步，IMRT在剂量学上较以往有明显优势，在部分瘤种治疗中也带来了疗效改善和较轻的副作用[14]。本研究结果显示：球后IMRT的总有效率为86.2%(50/58)，与文献报道疗效相当[8-13]；球后IMRT后急性症状缓解较快较明显，眼睑肿胀、畏光流泪症状缓解较快，改善最明显，随着球后软组织水肿改善，眼睑闭合不全、眼球疼痛、视力下降及复视等症状随之改善；眼球运动功能障碍缓解较晚，IMRT的总缓解率为48.7%(19/39)，既往报道普放方式的有效率约为40%[7-8]，相关症状的缓解率与突眼病程长短相关，突眼病程≤6月及症状加重时间≤6月患者总体缓解率为91.8%(45/49)比病程长者高，主要原因是随着病程时间的延长，球后肌肉组织和其它软组织水肿后有纤维组织沉积，对放射线的敏感性降低，由于本研究纳入的患者多数为病程短或症状加重时间短者，总体缓解率较高。

文献报道提示放疗期间甲状腺功能状态与疗效相关，多数研究认为放疗期间合并甲状腺功能异常的患者疗效差于放疗前甲状腺功能得以控制者[15-18]，本研究结果显示：放疗期间甲状腺功能正常患者治疗有效率为91.3%(42/46)，6例伴发甲亢患者有效率为60.0%(6/10)，其中2例(4只眼)因甲亢控制不佳，治疗后眼球突出病情反复，5例治疗后有2例患者突眼症状缓解不明显，但随访中病情稳定，未出现进一步发展，1例甲减患者(2只眼)治疗有效，症状缓解，随访中随着甲减的控制，突眼及相关症状未出现反复。我们认为，在时间允许且症状可耐受的情况下，建议在甲状腺功能控制后再行考虑行球后放疗。

我们在IMRT计划设计中，优先考虑晶体的限量，在最长5年的随访中未发现因放疗引发白内障的病例，仍需继续随访；本研究治疗期间也未出现视力下降、结膜出血、眼球突出加重、甲状腺功能恶化等其它并发症。

本文研究结果提示，对于急性/加重期的中重度TAO患者，IMRT是一种副作用少、安全、有效、持久的治疗方法，可供临床选择性使用。对于中重度TAO的放疗，选择适当的设备和规范的放疗技术、合理掌握适应症，球后放疗是安全有效且耐受性好、不良反应及并发症少的治疗方法。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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